L’importanza di mantenere l’emoglobina glicata entro i limiti fissati riducendo al minimo iper e ipoglicemie.

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I risultati di questi studi sono stati vissuti come una sconfitta?
No, non direi. Del resto se retinopatia, nefropatia e neuropatia sono complicanze ‘specifiche’ del diabete, le complicanze cardiovascolari invece colpiscono anche i non diabetici, e nella loro genesi l’iperglicemia svolge un ruo-lo di coprotagonista insieme a molti altri fattori di rischio. A questo proposito vale la pena di citare ancora lo UKPDS per dire che quando il trattamento ipoglicemizzante era condotto con metformina, farmaco in grado di ridurre la glicemia ma anche di migliorare l’insulino-resistenza, la riduzione degli eventi cardiovascolari osservata era molto rilevante. Quindi la correzione dell’iperglicemia rende meno probabili le complicanze cardiovascolari ma non è sufficiente.

È stato affermato che le variazioni della glicemia, non solo il loro livello medio, contribuiscono al rischio cardiovascolare. è vero?
Sì: negli ultimi anni noi abbiamo pubblicato la-vori che mostrano come, indipendentemente dal valore medio della glicemia misurato dall’emoglobina glicata, i diabetici con maggiore variabilità della glicemia a digiuno hanno una maggiore mortalità per eventi vascolari di quelli che mostrano una stabilità nel corso degli anni. D’altro canto studi in modelli cellulari hanno mostrato che oscillazioni della glicemia sono più deleterie di un’iperglicemia costante, sia per le cellule del mesangio renale, che per quelle della retina e per il rivestimento interno delle arterie.
Insomma forse è meglio avere una glicemia di 150 mg/dl fisso che oscillare fra sotto i 100 e oltre i 200 mg/dl. Studi sperimentali suggeriscono che i picchi iperglicemici hanno un effetto negativo su vari fenomeni biologici che partecipano al processo all’aterosclerosi. E questi picchi, durando poche decine di minuti, a volte non innalzano in maniera apprezzabile l’emoglobina glicata che è più correlata alla glicemia a digiuno e inter-prandiale.

Anche le ipoglicemie fanno male alle arterie?
Non ci sono forti evidenze scientifiche a sostegno di questa affermazione, ma conosciamo da tempo i rischi che alcuni organi possono correre durante un’ipoglicemia, specie se prolungata. Un organismo sano non è messo in grave difficoltà da una ipoglicemia, ma quello del diabetico non è un organismo sano. Spesso le coronarie del diabetico sono in parte occluse e il muscolo cardiaco fa fatica a ricevere il nutrimento necessario. In queste condizioni una ipoglicemia può scatenare un’ischemia e un infarto. Un discorso simile può essere fatto per il cervello, i cui vasi sanguigni sono in genere preda di fenomeni aterosclerotici nel diabete: il ridotto flusso arterioso insieme all’ipoglicemia può mettere in sofferenza le cellule cerebrali.

Dopo una ‘ipo’, spesso la glicemia ‘rimbalza’ e di-venta troppo alta. Come può essere evitata questa variazione?
La risposta compensatoria dell’organismo determina spesso un picco i-perglicemico nelle ore successive all’ipoglicemia perché la risposta può andare oltre il necessario. Ciò è più evidente se il paziente assume troppi carboidrati semplici (es. zucchero, frutta, coca-cola) quando percepisce i sintomi dell’ipoglicemia. Ci sono persone che ai primi sintomi dell’ipoglicemia mangiano tutto quello che trovano intorno, mentre l’approccio corretto è usare moderazione, imparando bene quando e come agire. Servono tempestività e razionalità.

E le ipoglicemie notturne?
Le ipoglicemie notturne sono dannose come quelle diurne e sono frequenti nel diabetico perché il nostro armamentario terapeutico non è perfetto. Spesso dobbiamo dare farmaci ipoglicemizzanti orali o insulina a cena o prima che il paziente vada a letto e può capitare che essi agiscano quando non serve più – perché la cena è passata da ore – o non serve ancora – perché la mattina è lontana.
Nei pazienti in cui c’è uno spiccato fenomeno alba è bene prescrivere farmaci ad azione prolungata prima di dormire, ma spesso l’effetto ipoglicemizzante si realizza a metà della notte e si determina un’ipoglicemia. Il fenomeno è tipico con le insuline intermedie del tipo isofano. Anche l’ipoglicemia notturna determina un successivo rimbalzo e spiega un certo numero di iperglicemie del risveglio. Se poi il rimbalzo si associa al fenomeno alba l’iperglicemia del mattino è particolarmente evidente.

Cosa significa tutto questo in termini di scelte terapeutiche?
La correzione delle iperglicemie post-prandiali, quando presenti, richiede l’uso di farmaci secretagoghi non sulfonilureici come la repaglinide o la nateglinide (quest’ultima non in commercio in Italia) che hanno una azione rapida e che meglio controllano la glicemia nel periodo post-prandiale. Una valida alternativa è l’acarbosio. A volte anche secretagoghi sulfonilureici come la gliclazide sono efficaci. Nel caso dell’insulina, eccellenti risultati sui picchi post-prandiali sono ottenuti con analoghi come Lispro e Aspart.

Cosa fare invece per ridurre le ipoglicemie?
L’uso degli analoghi a rapida azione riduce i livelli insulinemici nella fase inter-prandiale tardiva e quindi il rischio di ipoglicemia. Chi non ha una secrezione residua di insulina rischia però di incontrare il problema nel tar-do pomeriggio. A quel punto è indispensabile l’associazione agli analoghi rapidi di piccole dosi di insulina intermedia (in genere a pranzo). L’alternativa è cercare di riprodurre una secrezione basale di insulina con insulina a lunga durata d’azione come l’ultralenta o la glargine. Quest’ultima, in particolare, sembra fornire livelli più costanti e riproducibili, anche se in certi casi sono necessarie due iniezioni giornaliere.

Termini come ‘basale’ e ‘bolo’ fanno venire in mente i microinfusori. Questa mo-dalità di somministrazione dell’insulina è stata associata in diversi studi a una minore frequenza e gravità delle ipoglicemie.
Il microinfusore consegue in genere un controllo glicemico migliore ed è ancora poco utilizzato in Italia relativamente ad altri Paesi. Anche il microinfusore, però, non è la bacchetta magica in grado di risolvere tutti i problemi.

Ma qual è la bacchetta magica?
La bacchetta magica non esiste e non esisterà mai. I pazienti sono molto eterogenei e servirebbero molte bacchette magiche. Bisogna accettare l’idea che non esisterà mai un unico schema terapeutico adatto a tutti i diabetici. Per questo la terapia va personalizzata. Non esistono regole fisse o dogmi: anche i farmaci orali meno recenti e le insuline tradizionali possono conseguire eccellenti risultati.

Negli ultimi anni i diabetologi sono divenuti più esigenti rispetto ai farmaci ipoglicemizzanti, non è vero?
Un tempo l’efficacia di un farmaco ipoglicemizzante era misurata esclusivamente valutando la capacità di ridurre la glicemia a digiuno. In anni recenti il parametro di efficacia è diventato l’emoglobina glicata.
Oggi, a parità di efficacia su quest’ultima, siamo anche interessati all’efficacia del farmaco sulle glicemie post-prandiali e sulla frequenza delle ipoglicemie durante il trattamento. Oggi, ci interessano i ‘picchi’ iperglicemici e gli ‘abissi’ ipoglicemici. Siamo sempre più convinti che la media – l’emoglobina glicata – non descriva tutto e che il ripristino di profili glicemici vicini alla fisiologia, gli unici che minimizzano il rischio di complicanze croniche, necessiti della valutazione di più parametri glicemici.

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