Gian Franco Bottazzo, lo scienziato che ha scoperto la reazione autommunitaria che causa il diabete IDDM dialoga con Modus sullo stato dell'arte e sul futuro della ricerca intorno alla predizione e alla prevenzione del diabete.

Sappiamo 'prevedere' la distruzione delle cellule Beta ma non sappiamo far nulla per impedirla...
Nonostante un senso di profonda frustrazione, non ci sono dubbi che qualcosa bisogna fare per tentare di prevenire la distruzione della cellula beta pancreatica. Un primo tentativo è stato quello di mettere la cellula beta a riposo, iniettando insulina in quegli individui che sono a rischio, perché hanno gli autoanticorpi, ma non hanno ancora manifestato i sintomi conclamati della malattia. Il principio sarebbe quello di mettere le cellule beta in 'cassa integrazione', per proteggerle dagli attacchi del sistema immune durante le ore in cui sono impegnate nel loro lavoro fisiologico di secrezione dell'insulina.

E ha funzionato?
Non lo sappiamo ancora, perché questa forma di terapia preventiva è attualmente in corso negli Stati Uniti in familiari di pazienti diabetici di tipo 1, ma positivi per gli autoanticorpi, e i risultati del trial si potranno conoscere solo fra qualche anno.

Ed è questo il solo tentativo di prevenzione dell' IDDM al momento in corso?
No. In Europa siamo ingaggiati in un altro studio che sta invece valutando la possibile efficacia preventiva della nicotinamide, una vitamina il cui meccanismo di azione sarebbe quella di riparare il DNA della beta cellula danneggiata, impedendo così la sua morte. Anche per i risultati di questo Trial bisognerà attendere due o tre anni, quando si potranno avere delle risposte, si spera, positive, anche se dal punto di vista scientifico sono più che altro dei generosi tentativi. Infatti, fino a che non si troverà l'agente eziologico che causa l'IDDM, i tentativi per prevenirlo non potranno che essere empirici. Personalmente, credo che questo vada ricercato nell'ambiente, un virus, una sostanza tossica, e quindi non potrà essere che un 'vaccino' o un antidoto lo strumento più efficace per prevenire il diabete di tipo 1, ma questa ovviamente è una mia ipotesi. E' un fatto comunque che la possibilità di identificare persone ad alto rischio pone le basi ideali per la sperimentazione di qualsiasi tipo di terapia preventiva si volesse introdurre in futuro.

Non sarebbe il caso di misurare i vari autoanticorpi legati all'insorgenza del diabete di tipo 1 fin dalla nascita o in età scolare con uno screening di massa?
Lo sostengo da tempo.

Sarebbe una operazione costosa...
Certo, ma non è forse vero che l'IDDM è una patologia costosa? Nell'intervallo fra l'inizio della malattia e la sua diagnosi, lo scompenso glicemico è subdolo, ma pone sicuramente le basi delle future gravi complicanze della malattia. Uno screening oggi significa una diagnosi in tempo reale domani, una cura immediata e quindi minor incidenza delle complicanze. E poi ci sono gli aspetti morali della questione.

Vale a dire?
In una famiglia dove c'è un caso di diabete di tipo 1 sappiamo che esiste la possibilità che almeno un altro familiare contragga la malattia. Lo screening predittivo autoanticorpale è in grado di dire: 'tu corri un certo rischio, per i tuoi fratelli, invece, la probabilità di ammalarsi è molto remota". Lo Stato ha il dovere di supportare questo tipo di screening.

Invece, nel diabete di tipo 2, quello non insulino-dipendente, la presenza di ICA o di autoanticorpi anti-GAD, normalmente associati con il diabete di tipo 1, è molto meno frequente, è vero?
Nella maggior parte dei casi lo sviluppo del Diabete tipo 2 o Diabete non insulino-dipendente è mediato da meccanismi diversi, dove entra in gioco un numero molto maggiore di elementi. Si pensi solo al ruolo che gioca il metabolismo dei grassi, oppure la famosa leptina e così via. Ma non è vero che i marcatori autoanticorpali tradizionali del diabete di tipo 1 non abbiano una utilità anche nel tipo 2. Vede, con il diabete di tipo 1 l'unica domanda che uno si può porre è: 'mi capiterà o no?'. Quando capita, c'è solo una terapia: l'insulina. Con il diabete di tipo 2 invece c'è la scelta fra una terapia basata soprattutto su comportamenti: dieta, esercizio fisico, riduzione del peso, coadiuvati naturalmente da ipoglicemizzanti orali, sempre per mantenere un buon controllo metabolico. La preoccupazione del diabetologo oggi è quella di convincere il paziente diabetico a sottoporsi a una terapia intensiva sempre più stretta, capace di scongiurare il più possibile gli inevitabili sbalzi metabolici caratteristici della malattia e, quindi, di ridurre l'incidenza e la gravità delle complicanze.

Giusto, ma d'altra parte, non si potrà pensare di mettere tutti i pazienti con il diabete tipo 2 sotto terapia insulinica fin dal primo giorno. Dopotutto molti di questi malati possono benissimo andare avanti senza troppi inconvenienti con il classico mix di diete e pilloline.
Da una parte il medico rischia di essere troppo severo, dall'altra troppo tollerante. Immagino che quello che il medico vorrebbe sapere è se il paziente che ha davanti risponderà alla dieta ed alle pilloline, è uno di quelli che alla fine non dovrà essere trattato con insulina, cioè di quelli che più o meno se la caveranno.

E gli anticorpi glielo fanno sapere?
Grazie al trial UKPDS condotto nel Regno Unito su un grande numero di diabetici di tipo 2, più di tremila, la situazione si è schiarita. In questi pazienti sono stati misurati gli ICA e gli autoanticorpi anti-GAD al momento della diagnosi di diabete di tipo 2, più del 10% risultato positivo per almeno uno dei due autoanticorpi.

E che destino hanno avuto questi diabetici?
Bene, siamo andati a rivedere la storia clinica di tutte queste persone e abbiamo osservato che mediamente i pazienti, che al momento della diagnosi di diabete di tipo 2 avevano questi autoanticorpi, evolvevano con una frequenza verso l'insulino-dipendenza. Nel caso di quelli più giovani, sotto i 45 anni, la correlazione era molto alta; il 95% di loro in sei anni sarebbe andato inevitabilmente incontro alla terapia insulinica.

Insomma una sorta di IDDM non giovanile?
Qualcosa del genere. In effetti il diabetico di tipo 2 sotto i 45 anni e con gli autoanticorpi assomiglia molto a quello insulino-dipendente: non grasso, ha difficoltà a mantenere un controllo glicemico accettabile con la dieta e le pilloline, come le ha chiamate Lei, e va velocemente verso una insulino-dipendenza totale, insomma va curato alla fine esattamente come un bambino con IDDM. In questo caso, non vi è alcun vantaggio a ritardare una terapia intensiva.

Che succede ai diabetici di tipo 2 che sviluppano la malattia dopo i 45 anni, e che sono positivi per gli autoanticorpi al momento della diagnosi?
La stessa cosa, anche questi sono destinati ad essere precocemente trattati con insulina.

Qual è il valore predittivo dei due autoanticorpi? In altre parole, è proprio necessario misurarli entrambi?
Nel gruppo dei pazienti sotto i 45 anni, non fa differenza: entrambi i tests, effettuati da soli, sono fortemente predittivi per la futura insulino-dipendenza. Nei diabetici che sviluppano la malattia in un più avanzata, invece, è necessaria la misurazione di entrambi gli autoanticorpi per essere in grado di predire la futura insulino-dipendenza. Ciascuno, da solo, predice circa il 50% dei futuri diabetici insulino-dipendenti, mentre effettuare entrambi i test ne predice circa il 95%. Questo è importante perché oggigiorno il numero maggiore di pazienti che sviluppa il diabete di tipo 2 è proprio nella fascia di età 45-65 anni.

Insomma gli autoanticorpi da Lei scoperti stanno continuando a rendere dei servizi utili, anzi molto utili.
Penso proprio di sì, anche se il sogno rimane quello di scoprire la causa reale del diabete di tipo 1. Io ho scoperto la pistola; se esaminandola qualcuno identificasse le impronte dell'assassino, sarebbe veramente la massima soddisfazione.

Se poi fosse Lei questo qualcuno?
Purtroppo passeranno decenni prima di poter sviscerare in tutti i suoi anfratti la storia naturale del diabete di tipo 1 prima che questo si manifesti. Io non ci spero più.
Una bugia?
Dubitare della parola di uno scienziato di fama, ospite cortese e disponibile, è scorretto, ma come dicono nel natio Veneto: 'a pensar male si fa peccato, ma non si sbaglia mai'.

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