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GIDM e diabete

Adiponectin and insulin resistance are related to restenosis and overall new PCI in subjects with normal glucose tolerance: the prospective AIRE Study

Autore: F.C. Sasso, P.C. Pafundi, R. Marfella, P. Calabrò, F. Piscione, F. Furbatto, G. Esposito, R. Galiero, F. Gragnano, L. Rinaldi, T. Salvatore, M. D’Amico, L.E. Adinolfi, C. Sardu

Adiponectin and insulin resistance are related to restenosis and overall new PCI in subjects with no

Premesse

Nei pazienti con normale tolleranza al glucosio (NGT) alcune cause di cardiopatia ischemica (IHD) non sono state completamente studiate. Il ruolo sia del metabolismo metabolico che delle adipochine nella progressione di IHD non è stato completamente studiato. Obiettivo dello studio è stato valutare il rapporto tra livelli plasmatici di adipochine, l’insulino-resistenza (IR) e la IHD nei pazienti NGT sottoposti a intervento angioplastica coronarica percutanea (PCI).

Metodi

L’AIRE è uno studio osservazionale longitudinale prospettico monocentrico che esamina l’outcome IHD di soggetti NGT sottoposti a rivascolarizzazione coronarica mediante PCI in un centro di cardiologia di terzo livello (A.O.C. di Cardiologia, Ospedale dei Colli, Università della Campania “Luigi Vanvitelli”. 679 soggetti ospedalizzati nel 2015 per essere sottoposti a arteriografia coronarica, non affetti da sindrome coronarica acuta (ACS) nelle precedenti quattro settimane né da ogni condizioni che potrebbero influenzare i livelli plasmatici glicemici e lo stato IR, sono stati valutati per l’ammissibilità nello studio. Cinquantaquattro pazienti senza storia di diabete né alterata glicemia a digiuno (AFG)/alterata tolleranza glicemica (IGT) dopo carico orale di glucosio (OGTT) sono stati arruolati. L’endpoint primario era la valutazione della relazione tra adipochine e HOMA-IR con l’insorgenza di restenosi nei soggetti NGT. Come endpoint secondario era valutata l’associazione delle stesse adipochine e IR con gli tutti gli eventi coronarici dopo PCI nei soggetti NGT.

Risultati

I 54 pazienti NGT arruolati erano principalmente maschi (85%), con un’età media di 60 anni [IQR: 58-63 anni] e non erano obesi. Solo 4 pazienti (7,4%) hanno sperimentato una restenosi. Il follow-up mediano è stato pari a 29,5 mesi [IQR: 14,7-34 mesi]. I livelli di adiponectina sono stati associati indipendentemente alla restenosi (0,20 ± 95% C.I.: 0,053-0,796; p = 0,000). Invece HOMA-IR e adiponectina apparivano indipendentemente associati sia a IHD de novo (OR 9,6 * 1013; IC 95%: 3,026-3,08 * 1027; p = 0,042 e OR 0,206; IC 95%: 0,053-0,796; p = 0,000, rispettivamente) e nel complesso nuovo PCI (OR 1,5 * 1011; IC 95%: 2,593-8,68 * 1021; p = 0,042 e OR 0,206; IC 95%: 0,053-0,796; p = 0,000, rispettivamente). Inoltre, era fissato un potenziale cut-off dell’adiponectina per il rischio di restenosi (≤ 8,5 μg/mL) e un qualunque nuovo evento coronarico (≤ 9,5 μg/mL).

Conclusioni

IR e citochine svolgono un ruolo nella progressione di qualsiasi stadio di IHD anche nei soggetti NGT. I risultati in questa popolazione nonostante la dimensione del campione relativamente piccola, rappresentano un’importante novità. Sono necessari ulteriori studi su popolazioni più ampie per meglio analizzare il ruolo delle adipocitochine e dell’insulino-resistenza sulla progressione di IHD nei soggetti non diabetici.

Commento editoriale

Ferdinando Carlo Sasso

Università degli Studi della Campania “L. Vanvitelli”, Napoli

Numerosi studi hanno ormai confermato che esiste un continuum del rischio glicemico nei confronti degli eventi cardiovascolari. Tale grading del rischio non si limita alla condizione diabetica, ma si estende anche alle varie entità in cui si declina lo stato di prediabete. Inoltre il rischio correlato al milieau glicometabolico riguarda però anche lo stato di NGT. Studi pioneristici già da molti anni avevano osservato che la glicemia a digiuno correlava con gli eventi CV anche per valori che rientrano nella normoglicemia. Circa 15 anni or sono in soggetti NGT con diversi gradi di coronaropatia studiati con coronarografia veniva osservata una correlazione diretta tra glicemia post carico e HbA1c e grado di severità della cardiopatia ischemica. Tale dato suggeriva che il milieau glicemico correla con il rischio CV secondo un modello lineare (JAMA, 2004). Tale osservazione, condotta con uno studio trasversale, richiedeva una verifica su un modello longitudinale e un approfondimento fisiopatologico, attraverso l’approfondimento dei meccanismi coinvolti. In questa ottica si deve inquadrare lo studio AIRE che ha dimostrato che in soggetti NGT non obesi, già sottoposti a PCI, le nuove angioplastiche coronariche, dovute sia a restenosi che a stenosi coronariche de novo, correlano con l’insulino-resistenza e con i valori della citochina adiponectina.

Nella popolazione generale trattata con PCI, la resistenza all’insulina promuove il “late catch-up phenomenon”, una restenosi dovuta alla continua crescita neointimale durante il follow-up a lungo termine, dopo l’impianto di stent di prima generazione.

Questi risultati sembrano indirettamente confermati dall’osservazione che nei pazienti sottoposti a PCI in elezione, il pioglitazone, un farmaco insulino-sensibilizzante, sono migliorati i profili cardiometabolici. In particolare, il pioglitazone aumenta l’adiponectina e riduce i livelli plasmatici di peptidi natriuretici.

Evidenze crescenti indicano che l’adiposità e i livelli di glicemia contribuiscono in modo significativo alla IHD anche in soggetti non diabetici. L’adiposità viscerale ed epicardica sono correlate alle cardiopatie ischemiche attraverso la secrezione di adipochine e fattori proinfiammatori adipocitari.

La restenosi costituisce un’importante complicanza dopo l’impianto di stent, ma la sua patogenesi non è stata ancora completamente compresa. Diversi studi hanno indicato che un aumento dei livelli di HOMA-IR è un importante indicatore prognostico in pazienti non diabetici sottoposti a PCI.

D’altra parte, il milieau metabolico e, soprattutto, i livelli di IR e di citochine sono fortemente influenzati dallo stress adrenergico e dallo stato infiammatorio durante una sindrome coronarica acuta (ACS).

Alcuni studi hanno investigato il significato dei livelli sierici di adiponectina nel predire la prognosi clonica dopo PCI. Questi studi hanno dimostrato che, nei pazienti di sesso maschile con infarto miocardico acuto (IMA), la concentrazione ematica di adiponectina era predittiva in modo indipendente dell’IMA durante un follow-up di un anno dopo la PCI primaria.

Originariamente, il nostro studio suggerisce che un livello basso pre-procedurale di adiponectina può essere un predittore indipendente dei principali eventi cardiovascolari dopo PCI.

Nello studio AIRE nuovi PCI (restenosi e IHD de novo) sono risultati significativamente associati a livelli più alti di insulina e HOMA-IR, mentre livelli più elevati di resistina e di adiponectina più bassi erano significativamente associati allo sviluppo di eventi coronarici. All’analisi multivariata, i livelli di HOMA-IR e adiponectina si sono confermati associati alle PCI in modo indipendente.

La correlazione tra adipochine e PCI può avere varie spiegazioni fisiopatologiche. Infatti l’adiponectina ha proprietà insulino-sensibilizzanti, antinfiammatorie e anti-aterogeniche. Bassi livelli plasmatici di adiponectina possono essere quindi predittori indipendenti di IHD e attivazione piastrinica nell’aterosclerosi carotidea sia in soggetti diabetici che non diabetici. L’eccessiva risposta infiammatoria coronarica può essere correlata alla mancanza di quest’adipocitochina. Inoltre, l’adiponectina si è dimostrata un potenziale marker biologico per la restenosi nei pazienti con DMT2 e, in questo senso, si è cercato di trovare un possibile cut-off (livelli plasmatici di adiponectina ≥ 6,0 μg/ml) associato a un minor rischio di restenosi sia in soggetti diabetici e non diabetici. Nella popolazione generale, nessun limite è stato ancora trovato. Tuttavia, è stato recentemente dimostrato un’associazione tra i livelli sierici di adiponectina più bassi e un aumento del rischio di ristenosi, a causa di compromissione delle funzioni dell’endotelio.

I risultati dello studio AIRE, insieme ad altre osservazioni della letteratura, suggeriscono che l’uso di una terapia medica ottimizzata e multifattoriale dovrebbe essere implementato in pazienti sottoposti a PCI.

Approfondimento

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