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Diabete di tipo 2: screening e prevenzione, stato dell’arte

I cambiamenti ambientali e di stile di vita, oltre all’invecchiamento della popolazione, hanno portato negli ultimi decenni a un rapido aumento globale della prevalenza e dell’incidenza del diabete tipo 2 (DMT2). Fattori dietetici, inattività fisica e comportamenti sedentari sono i principali fattori di rischio modificabili per lo sviluppo di obesità e DMT2.

C. Molinari - UO Medicina Generale a Indirizzo Diabetologico ed Endocrino-Metabolico, Day Hospital Medicina Generale e Specialistica, Ambulatorio Diabetologia, Ospedale San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele, Milano

GIDM e diabete


11 dicembre 2019

Diabete di tipo 2: screening e prevenzione, stato dell’arte

In questa breve rassegna presentiamo una panoramica sulle strategie di screening per il precoce riconoscimento del DMT2, mettendo a confronto lo screening universale e selettivo e i test di laboratorio disponibili, i fattori di rischio per lo sviluppo della malattia e le strategie di prevenzione, in termini di “stile di vita antidiabetico” ed eventuale utilizzo di farmaci coadiuvanti. Un approccio mirato e individuale da parte di un team multidisciplinare rimane il cardine per la prevenzione nei soggetti a elevato rischio.

Key message

1. In Italia, è suggerita una politica di screening per il diabete tipo 2 per i soli soggetti a rischio elevato

2. Non è stato individuato al momento un unico esame di screening per la diagnosi precoce e preclinica del diabete tipo 2, ma sono validi a questo scopo il dosaggio della glicemia a digiuno, l’OGTT e l’emoglobina glicata

3. La strategia di prevenzione del DMT2 più efficace è il controllo del peso (calo ponderlae 5-10%), mediante modifiche dell’alimentazione e dello stile di vita

4. Non vi sono attualmente farmaci per il trattamento dei diabete che presentino in Italia una specifica indicazione per la prevenzione nei soggetti a rischio; l’unico farmaco per cui può essere suggerito un uso off label in casi limitati è la metformina

Introduzione

Si stima che l’“epidemia diabete” coinvolga circa 5,2 milioni di italiani, 1,5 milioni dei quali non sa di esserne affetto. Di questi, più del 90% è affetto da diabete tipo 2 (DMT2). Considerati i costi del trattamento del diabete e delle sue complicanze per il singolo, in termini di qualità di vita, e per la società, in termini di spesa pubblica, è auspicabile l’investimento in programmi di screening e prevenzione.

L’importanza di un precoce riconoscimento e trattamento della malattia è supportata anche dall’osservazione che il DMT2 clinicamente manifesto è preceduto da una lunga fase priva di sintomatologia, ma caratterizzata da iniziale danno a carico di organi e tessuti bersaglio e dalla presenza di complicanze macro- e microvascolari già al momento della diagnosi.

Quale test di screening utilizzare?

Un test di screening è un esame clinico, strumentale o di laboratorio sistematico, offerto all’intera popolazione o a un sottogruppo di essa (apparentemente sana), volto all’identificazione di patologie in fase preclinica o alla valutazione di un indicatore di malattia o di rischio 1.

Il test di screening ideale è caratterizzato da:

• semplicità di esecuzione;

• Facilità di interpretazione;

• accettabilità da parte del soggetto a cui è proposto (basso costo biologico);

• elevata accuratezza diagnostica;

• ripetibilità nel tempo;

• rapporto costo/beneficio favorevole: vale a dire che i costi sostenuti per screening e intervento precoce sono in genere meno costosi rispetto al trattamento della malattia e delle sue complicanze, almeno per un singolo individuo.

Nel caso del DMT2, abbiamo a disposizione la misurazione della glicemia a digiuno, la valutazione dell’emoglobina glicata (HbA1c) e l’esecuzione del carico orale di glucosio (Oral Glucose Tolerance Test, OGTT), con la valutazione della glicemia a digiuno e due ore dopo l’assunzione di 75 gr di glucosio per os. In linea ipotetica, per semplicità d’uso e rapidità di risposta dell’analisi, la misurazione della glicemia capillare potrebbe essere consideratao uno strumento valido ai fini di diagnosi e screening. Al momento tuttavia vi è mancanza di standardizzazione tra strumenti diversi e diversi criteri interpretativi che non ne permettono l’utilizzo con tali finalità.

In Tabella I sono riportati vantaggi e svantaggi dei vari test di screening proposti, i cut-off significativi per i test proposti con il relativo rischio di sviluppo di DMT2 a distanza per le condizioni identificate come disglicemia. Sia per i valori di glicemia che per i valori di emoglobina glicata, la curva di rischio non è lineare: all’incrementare del valore di laboratorio, il rischio di sviluppare DMT2 aumenta esponenzialmente.

A tutt’oggi, non esistono dati che consentano di privilegiare la scelta di un test di screening (o una coppia di test) rispetto a un altro e la scelta va effettuata sulla base di criteri di opportunità e disponibilità delle varie opzioni. Tuttavia, nei soggetti con alterata glicemia a digiuno (impaired fasting glucose, IFG) è suggerita l’esecuzione di OGTT per una migliore definizione diagnostica e prognostica: è infatti possibile che soggetti con IFG abbiano valori a due ore dal carico compatibili con la diagnosi di diabete.

 

Test di screening proposto

Vantaggi

Svantaggi

Categorie

Cut-off

Rischio DMT2 nel tempo

Glicemia a digiuno

  • unico prelievo
  • semplicità
  • prescrittiva (soprattutto
    se inclusa tra esami di laboratorio
    eseguiti per altri motivi)
  • basso costo
  • richiesto digiuno
  • scarsa stabilità preclinica
  • non permette di identificare
    intolleranza glucidica
    o diabete post-carico

Normale:

Alterata glicemia a digiuno
(impaired fasting glucose – IFG)

Diagnosi di diabete

<100 mg/dL

100-125 mg/dL

≥126 mg/dL

OR 10,9

HbA1c

  • unico prelievo
  • digiuno non richiesto
  • minore variabilità
  • maggiore stabilità preanalitica
  • buona riproducibilità
  • costo maggiore
  • differenze di razza ed etnia
  • condizioni di alterazione emoglobina
    glicata (anemia, trasfusioni, emoglobinopatie)
  • standardizzazione insufficiente in alcune aree

Normale:

Disglicemia:

Diagnosi di diabete:

<42 mmol/mol (6,0%)

42-47 mmol/mol (6,0-6,49%)

≥48 mmol/mol (6,5%)

HR 13-16 (rispetto a HbA1c<5%)

2h-OGTT

  • valutazione sia glicemia
    dopo assunzione di glucosio
  • maggiore sensibilità
  • maggiore costo
  • maggiore tempo richiesto al paziente
  • richiesto digiuno
  • scarsa riproducibilità

Normale

Intolleranza glucidica
(impaired glucose tolerance IGT)

Diagnosi di diabete:

IFG+IGT

<140 mg/dl 140-199 mg/dL

≥200 mg/dl

Glicemia a digiuno 100-125 mg/dL & 2h-OGTT 40-199 mg/dL

OR 4,4

OR 20,5

Tabella I. Vantaggi e svantaggi dei test proposti per lo screening del DMT2, relative definizioni di diabete e disglicemia5 e correlato rischio di sviluppo della patologia a 10 anni2 (per IFG e IGT) e a 15 anni3 (per HbA1c) secondo lo studio di Brunico.
Tratto e modificato da “La prevenzione del diabete mellito tipo 2 dalle evidenze alle strategie di implementazione – documento AMD-SID 2011”4. NB. per porre diagnosi di diabete in assenza di sintomi tipici della malattia, è necessario confermare l’alterazione in almeno due diverse occasioni. Nel soggetto che presenta sintomici tipici della malattia, è sufficiente anche solo il riscontro di glicemia casuale ≥200 mg/dL in singola occasione indipendentemente dall’assunzione di cibo.

 

 

Screening universale o in base al rischio?

Un test di screening universale per il DMT2 rappresenta un’opzione allettante per ridurre la morbilità e mortalità derivanti dal diabete clinicamente manifesto. A prima vista, il DMT2 soddisfa molti dei criteri stabiliti per i programmi di screening universale: ha una lunga fase preclinica asintomatica, durante la quale è anche possibile che s’inizino a sviluppare complicanze rilevanti, esistono strumenti di screening con adeguato costo, affidabilità, semplicità di esecuzione e gli interventi sul controllo di glucosio, pressione sanguigna e profilo lipidico si sono dimostrati negli anni efficaci. Tuttavia, lo screening universale per il DMT2 non è stato sottoposto a studi clinici formali e a oggi non esistono dati a supporto di uno screening di massa. Le esperienze condotte su larga scala non hanno dimostrato grandi benefici, verosimilmente anche per la difficoltà di seguire soggetti così a lungo nel tempo per valutare le complicanze del DMT2 a lungo termine e i costi conseguenti. L’altra osservazione importante è che nei gruppi di confronto di tali trial, così come nella pratica clinica abituale in paesi a elevato reddito pro-capite, vi è stato un aumento nel tempo nell’esecuzione di test di laboratorio per il diabete, in assenza di specifici programmi o raccomandazioni formali (screening opportunistico). La domanda rimane aperta per i sistemi sanitari meno sviluppati, dove lo screening opportunistico è meno frequente, la prevalenza del DMT2 non diagnosticato è elevata e lo screening offre l’opportunità di iniziare un’assistenza efficace, ma inevitabilmente a spese delle risorse fortemente necessarie per il trattamento dei soggetti con malattia manifesta.Gli standard di cura italiani 6 e statunitensi 7 suggeriscono pertanto uno screening sulla base della stratificazione del rischio di sviluppare DMT2.In Tabella II sono riportate le caratteristiche dei soggetti considerati a elevato rischio di sviluppare DMT2, meritevoli di screening, secondo gli Standard di Cura AMD-SID 2018.Tabella II. Caratteristiche dei soggetti a elevato rischio di sviluppo di DMT2 (da ADA, 2018, mod.) 6.

 

Adulto

  • BMI≥25kg/m2 (≥23kg/m2 negli asiatici americani)
  • Inattività fisica
  • Familiarità di primo grado per DMT2 (genitori o fratelli)
  • Appartenenza a gruppo etnico a rischio (afro-americani, indiani americani, ispanici/latini,asiatici americani)
  • Ipertensione arteriosa (PA≥140/90 mmHg o terapia antipertensiva in atto)
  • Bassi livelli di colesterolo HDL (<35 mg/dL) e/o elevati valori di trigliceridi (>250 mg/dL)
  • Steatosi epatica non alcolica (NAFLD)
  • Pregresso parto di neonato di peso >4kg o pregresso diabete gestazionale
  • Sindrome dell’ovaio policistico o altre condizioni di insulino-resistenza come acanthosisnigricans
  • Evidenza di malattia cardiovascolare
  • Prediabete o disglicemia di pregresso riscontro (IFG e/o IGT e/o alterata HbA1c)
  • Utilizzo farmaci “diabetolgeni” (glucocorticoidi, antipsicotici…)A partire da: non oltre i 45 anni; ad ogni età se sovrappeso/obesità + un altro fattore di rischio Ogni: 3 anni; ogni anno se prediabete.

Età evolutiva, BMI>85° percentile per età e sesso, peso per altezza < 85° percentile o peso > 120% del peso ideale per altezza + almeno due fra le seguenti condizioni:

  • Storia familiare di DMT2 in parenti di primo o secondo grado
  • Appartenenza a gruppo etnico ad alto rischio
  • Segni di insulino-resistenza o condizioni ad essa associate (acanthosis nigricans, ipertensione, dislipidemia, PCOS, SGA alla nascita)
  • Storia materna di diabete o diabete gestazionale A partire da: 10 anni di età o dalla pubertà
    Ogni: 2 anni

Tabella II. Caratteristiche dei soggetti a elevato rischio di sviluppo di DMT2 (da ADA, 2018, mod.) 6.

Strategie di prevenzione

Una volta individuati i soggetti a elevato rischio di sviluppare DMT2 (e verificato con il test di screening che non abbiano valori compatibili con la diagnosi di diabete), bisogna indirizzarli a uno specifico counselling, volto a incoraggiare la modifica delle abitudini e dello stile di vita, con particolare attenzione al controllo del peso, alimentazione e attività fisica. È inoltre necessario valutare, e se necessario trattare, anche i fattori non glicemici di aumentato rischio cardiovascolare.Una prima strategia prevede un calo ponderale del 5-10% (e successivo mantenimento) nei soggetti in sovrappeso/obesi. Tale mezzo si è dimostrato efficace nel ridurre fino al 60% l’incidenza di DMT2 in soggetti disglicemia, come dimostrato dai trial storici Finnish DPS 8 e DPP 9 . In entrambe le osservazioni, il risultato è stato raggiunto con un calo ponderale di solo 5% nei primi due anni, ma con perdita preferenziale e significativa di grasso viscerale. L’efficacia di dieta e attività fisica nel prevenire o ritardare l’insorgenza del DMT2 nei soggetti IFG è stata confermata anche da una recente Cochrane metanalisi 10. È al momento meno chiaro se soggetti con altre forme di disglicemia o prediabete (alterata HbA1c o IGT) potrebbero analogamente beneficiare dello stesso intervento, così come interventi analoghi hanno dimostrano risultati meno concludenti quando proposti in sottopopolazioni più ampie o in setting di prevenzione primaria. Resta inoltre da chiarire se l’approccio allo stile di vita sia efficace sulla diminuzione del rischio a lungo termine di complicanze associate al DMT2.Dal punto di vista delle abitudini alimentari, la dieta mediterranea si conferma come il presidio di prima scelta, con moderata riduzione dell’apporto calorico (300-500 kcal die), associato a un aumentato dispendio energetico (200-300 kcal die). Non vi sono al momento evidenze di beneficio di diete low-carb (< 130 gr die), né di restrizioni caloriche estreme, dimostratesi maggiormente efficaci nel breve termine, ma sovrapponibili alla restrizione moderata in osservazioni più protratte. In Tabella III riportiamo le raccomandazioni più tecniche per lo schema alimentare, tratte dagli Standard di Cura italiani 2018.

Macronutrienti

Indicazioni

Carboidrati

45-60% del fabbisogno energetico giornaliero, ma saccarosio e altri zuccheri semplici < 10%

Proteine

10-20% del fabbisogno energetico giornaliero (se funzione renale conservata)

Grassi

35% del fabbisogno energetico giornaliero, ma saturi <10% (<8% se LDL elevate), MUFA 10-20%, PUFA 5-10%, colesterolo < 300 mg die (<200 mg die se colesterolemia elevata),

Fibre

<40 gr die (oppure 20 gr/1000 kcal), preferibilmente solubili

Sale

<6 gr die

Tabella III. Indicazioni tecniche sullo schema dietetico in prevenzione di DMT2 in soggetti a rischio da ADA, 2018, mod.) 6.

Rimane fondamentale ai fini dell’adeguata compliance del paziente a medio e lungo termine, inserire il piano nutrizionale all’interno di un counselling multidisciplinare con anche indicazioni su attività fisica e modulazione dei restanti fattori di rischio cardiovascolari, che sia personalizzato e discusso in visite successive individualmente con il paziente, che tenga in considerazione le esigenze personali, la disponibilità ai cambiamenti, i target metabolici, lo stile di vita e lo status socioeconomico. Infatti, anche negli studi sopracitati (DPP e DPS), durante il follow-up a lungo termine (rispettivamente in media di 15 e 9 anni) si è osservato un sostanziale recupero del peso corporeo con incidenza di DMT2 non così ridotta nel gruppo di studio rispetto al gruppo di controllo (52 vs 60% in Finnish DPP e 41 vs 56% in DPS) 11. È invece verosimile che, se si fosse mantenuto nel tempo il vantaggio sul peso corporeo, esso avrebbe impedito la progressione a DMT2 anche a lungo termine, come avviene anche ad anni di distanza dalla chirurgia bariatrica.Anche in quest’ottica è interessante valutare quali benefici potrebbe recare l’avvento tecnologico. L’utilizzo di telefoni cellulari, smartphone, tablet, in aggiunta a strumenti di telemedicina, possono fornire nuove modalità di pronto utilizzo per la prevenzione del DMT2 in più ampie popolazioni, con adeguato costo-beneficio. All’interno di questa categoria, sembrano distinguersi per efficacia e durata gli strumenti che offrono l’impostazione di obiettivi su misura e un supporto di tipo “sociale” (contatto personale mediante sms, email, telefono o videochiamate tra l’utente e l’équipe di cura), garantendo una forma di personalizzazione nell’approccio preventivo, differentemente dai sistemi di remind o reward automatici 12.

Farmaci antidiabetici e prevenzione DMT2

Diverse classi di farmaci antidiabetici (metformina, inibitori della a-glucosidasi, agonisti GLP1, tiazolidinedioni) sono state testate per valutarne l’efficacia in ambito di prevenzione del DMT2 in soggetti a elevato rischio o con prediabete. Tuttavia la valutazione di costi, effetti collaterali e longevità dell’efficacia hanno sollevato perplessità e nessuna di esse ha ottenuto approvazione dagli organi regolatori italiani per l’utilizzo in queste categorie di pazienti.Il farmaco che presenta a oggi maggiori esperienze è la metformina, con dimostrata efficacia preventiva nello studio DPP 9 che presenta anche una dimostrata sicurezza nell’utilizzo a lungo termine. Tuttavia tale efficacia si è dimostrata complessivamente inferiore alla modifica dello stile di vita, pertanto l’opportunità di incoraggiare i soggetti a rischio a semplici modifiche dello stile di vita è preferibile come terapia di prima scelta nella prevenzione della malattia. La somma dei due interventi (farmacologico + stile di vita) non migliora l’outcome e le modifiche dello stile di vita rappresentano un intervento altamente “cost-effective”.Tuttavia gli Standard di Cura italiani più recenti suggeriscono che la metformina possa essere presa in considerazione per la prevenzione del DMT2 in soggetti a rischio molto elevato (storia di diabete gestazionale, obesità severa, rapida progressione dell’iperglicemia), sempre in aggiunta al counselling sulla modifica dello stile di vita, e con periodico dosaggio della vitamina B12, il cui deficit è un possibile effetto collaterale dell’utilizzo al lungo termine di tale presidio terapeutico. L’utilizzo in tale contesto del farmaco è comunque off-label, con costo a carico del paziente e necessità di consenso informato relativo per l’utilizzo.

Conclusioni

In un paese, come il nostro, con un sistema sanitario capillare e sviluppato, con un’elevata frequenza di screening opportunistico e una buona gestione del rischio cardiovascolare, programmi di diagnosi precoce rivolti all’intera comunità non sono giustificati per il DMT2. Per i soggetti a elevato rischio che ancora non hanno sviluppato diabete manifesto, le risorse economiche eventualmente disponibili per la prevenzione dovrebbero essere investite in programmi di modifica dello stile di vita, volti al controllo ponderale, alla riduzione dell’inattività fisica e all’alimentazione “consapevole”. A tale scopo, per mantenere adeguata attenzione e motivazione da parte del paziente, appare importante istituire programmi di counselling personalizzato da parte di una équipe multidisciplinare, così come suggerito per i pazienti con nuovo riscontro di DMT2.

Bibliografia

1 Holland WW, Stewart S, Masseria C.; World Health Organization. Regional Office for Europe & European Observatory on Health Systems and Policies. Policy brief: screening in Europe. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe 2006.

2 Associazione Medici Diabetologi (AMD) – Società Italiana di Diabetologia (SID). Standard italiani per la cura del diabete mellito 2018.

3 Bonora E, Kiechl S, Willeit J, et al. Population-based incidence rates and risk factors for type 2 diabetes in Caucasians. The Bruneck Study. Diabetes 2004;53:1782-9.

4 Bonora E, Kiechl S, Mayr A, et al. High-normale HbA1c is a strong predictor of type 2 diabetes in the general population. Diabetes Care 2011;34:1038-40.

5 AMD-SID. La prevenzione del diabete mellito tipo 2 dalle evidenze alle strategie di implementazione. Documento AMD-SID 2011. Casa Napoli: Editrice Idelson-Gnocchi 2011.

7 American Diabetes Association (ADA). Standards of medical care in diabetes 2018. Diabetes Care 2018;41(Suppl 1):S1-158.

8 Lindström J, Louheranta A, Mannelin M, et al. The Finnish Diabetes Prevention Study (DPS): lifestyle intervention and 3-year results on diet and physical activity. Diabetes Care 2003;26:3230-6.

9 Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. Diabetes Prevention Program Research Group. N Engl J Med 2002;346:393-403.

10 Hemmingsen B, Gimenez-Perez G, Mauricio D, et al. Diet, physical activity or both for prevention or delay of type 2 diabetes mellitus and its associated complications in people at increased risk of developing type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2017;12:CD003054

11 Kolb H, Martin S. Environmental/lifestyle factors in the pathogenesis and prevention of type 2 diabetes. BMC Med 2017;15:131.

12 Grock S, Ku JH, Kim J, et al. A review of technology-assisted interventions for diabetes prevention. Curr Diab Rep 2017;17:107


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