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Diabete di tipo LADA come espressione del continuum patogenetico tra diabete tipo 1 e tipo 2: conoscenze attuali e implicazioni per la gestione

Il LADA (Late Autoimmune Diabetes Of Adults) è una forma di diabete autoimmune a decorso più lento e insorgenza più tardiva rispetto al classico diabete tipo 1. Spesso erroneamente diagnosticato come diabete tipo 2, il LADA si manifesta con un’estrema eterogeneità clinica che rispecchia la sua complessa fisiopatologia, cui concorrono sia i meccanismi patogenetici tipici del diabete tipo 1, che quelli del diabete tipo 2: autoimmunità pancreatica, perdita di massa beta-cellulare e insulino-resistenza.

E. Maddaloni, M. Di Guida, R. Buzzetti - Dipartimento di Medicina Sperimentale, “Sapienza” Università di Roma

Complicanze e diabete


10 dicembre 2019

Diabete di tipo LADA come espressione del continuum patogenetico tra diabete tipo 1 e tipo 2: conosc

I pazienti affetti da LADA possono quindi presentare un ampio ventaglio di manifestazioni cliniche, che si estendono da fenotipi tipicamente “autoimmuni” (normopeso, bassa prevalenza di fattori di rischio cardiovascolari), a fenotipi tipicamente “insulino-resistenti” (obesità centrale, dislipidemia, ipertensione), suggerendo la possibilità dell’esistenza di un continuum patogenetico tra le diverse forme di diabete.

Una conoscenza approfondita della patologia è fondamentale per riconoscere prontamente il LADA e consentire quindi l’impostazione del più appropriato iter terapeutico personalizzato sulla base delle necessità del singolo paziente.

Definizione di LADA

Il termine LADA (Late Autoimmune Diabetes of Adult), introdotto nei primi anni ’90, definisce una forma di diabete mellito a patogenesi autoimmune con età d’insorgenza media più tardiva, con esordio raro in chetoacidosi, e decorso più lento, in termini di perdita di massa beta-cellulare, rispetto alla forma classica di diabete autoimmune, il diabete tipo 1 (DM1). Caratteristicamente, quindi, il LADA viene diagnosticato in età adulta e la necessità di ricorrere alla somministrazione di insulina esogena si manifesta tardivamente. Per questo motivo, spesso i pazienti affetti da LADA vengono erroneamente diagnosticati come affetti da diabete tipo 2 (DM2) e un corretto inquadramento della patologia al momento della sua insorgenza può essere effettuato solo con il dosaggio sierico degli auto-anticorpi diretti verso la beta-cellula pancreatica 1.

Nonostante le numerose controversie e le effettive limitazioni di un qualunque tentativo di categorizzazione di una patologia molto eterogenea, i criteri proposti dalla IDS (Immunology of Diabetes Society) nel 2005 sono a oggi quelli maggiormente utilizzati per definire il LADA 2:

  1. Età di insorgenza > 30 anni;
  2. Presenza di almeno un tipo di auto-anticorpi tra IAA (anti-insulina nativa), ICA (anti-cellula beta pancratica), GADA (anti-glutammato decarbossilasi) e IA2 (anti-tirosina fosfatasi);
  3. Insulino-indipendenza per almeno 6 mesi dalla diagnosi.

Denominazioni alternative sono state proposte per questa forma di diabete. Tra tutte, quella di “Diabete tipo 1,5” appare particolarmente suggestiva, poiché sottolinea come molte caratteristiche del LADA, sia cliniche che patogenetiche, siano intermedie tra il DM1 e il DM2 3.

Epidemiologia e “LADA nascosti”

Dati epidemiologici raccolti negli ultimi 30 anni mostrano che l’insorgenza del diabete autoimmune in età adulta è molto più frequente di quanto si pensasse: globalmente è possibile stimare che il 40% delle neo-diagnosi di diabete autoimmune interessano soggetti di età superiore ai 30 anni 4.

Studi recenti, pubblicati nel corso degli ultimi 6 anni, hanno mostrato che è proprio il LADA la forma più frequente di diabete autoimmune nell’adulto 5.

Inoltre sono molti i casi di LADA che “si nascondono” nell’enorme gruppo delle diagnosi di DM2:

  • lo studio italiano NIRAD (Non Insulin Requiring Autoimmune Diabetes) ha valutato la presenza di GADA e IA-2 in una coorte di 5330 pazienti con diagnosi di DM2 riportando una positività anticorpale, e dunque una prevalenza di LADA, del 4,5% 5. La percentuale aumenta fino al 5,9% se si dosano anche gli anticorpi diretti contro il trasportatore dello zinco 8 (ZnT8) 6.

Lo studio Action LADA, uno studio multicentrico riguardante un campione di 6000 pazienti con DM2 in tutta Europa, stima, nello stesso modo, una prevalenza del 9,7% di LADA tra questi 7. Risultati simili vengono riportati da un gran numero di osservazioni, condotte in varie parti del mondo: la frequenza maggiore di positività anticorpale è stata riportata in Indonesia (20%) 8 e quella minore negli Emirati Arabi Uniti (2,6%) 9.

Le diverse prevalenze riportate nei vari studi possono essere influenzate da alcune differenze nei criteri di inclusione ed esclusione delle popolazioni scelte, nonché dalle differenze nella prevalenza del DM2 stesso nei vari paesi, ma recano, comunque, una testimonianza importante: individuare il LADA tra i pazienti diabetici adulti, evitando diagnosi errate di DM2, che possono essere dannose (sia peggiorando il controllo glico-metabolico, sia accelerando la perdita della funzione beta-cellulare), è uno degli obiettivi da porsi nella gestione del paziente.

Quando sospettare il LADA?

È una problematica tutt’ora aperta. L’unico modo per diagnosticare correttamente tutti i pazienti affetti da LADA sarebbe quello di dosare gli auto-anticorpi in tutti i pazienti adulti con neodiagnosi di diabete mellito. L’elevata prevalenza del diabete e i costi associati ai dosaggi sconsigliano però uno screening per diabete autoimmune alla diagnosi di diabete e conducono a una più accurata selezione dei pazienti da sottoporre a dosaggio anticorpale.

Clinicamente, si può pensare al LADA quando ci si trova di fronte a un paziente con diabete insulino-indipendente diagnosticato in età adulta, senza segni di sindrome metabolica, con scarso controllo metabolico e con una storia personale o familiare di patologie autoimmuni.

Queste caratteristiche possono però non essere sempre rispettate e il LADA può manifestarsi con caratteristiche intermedie, sfumate ed eterogenee, suggerendo l’esistenza di un ventaglio di possibilità clinico-patogenetiche tra i due estremi ovvero il DM1 e il DM2 (Tabella I).

Il LADA clinical risk score nasce da uno studio bifasico retrospettivo-prospettico del 2006 dove si indagava la presenza di alcune caratteristiche peculiari, presenti alla diagnosi nei pazienti LADA, utili per selezionare i casi ai quali effettuare un prelievo per il dosaggio anticorpale 10.

Nella prima fase dello studio, gli autori hanno individuato le seguenti caratteristiche particolarmente frequenti nei pazienti con LADA:

  1. Età < 50 anni;
  2. Presenza di sintomatologia acuta alla diagnosi (poliuria, polidipsia, perdita di peso involontaria);
  3. BMI < 25 kg/m2;
  4. Storia personale di patologie autoimmuni;
  5. Storia familiare di patologie autoimmuni.
  6. Nella fase prospettica dello studio è poi emerso che la presenza di almeno 2 su 5 caratteristiche era predittiva per diagnosi di LADA con una sensibilità del 90% e una specificità del 71%.

Nessun criterio è comunque realmente stringente: si può affermare che qualunque soggetto adulto con diabete, che non richieda un trattamento insulinico immediato e che risulti positivo ad almeno un autoanticorpo anti-isola pancreatica, indipendentemente dal tipo e dal titolo, può rientrare nella diagnosi di LADA. Questo riflette bene l’estrema eterogeneità della malattia 11.

Patogenesi

Genetica

I dati fino a ora disponibili sembrano confermare l’ipotesi di un continuum patogenetico, mostrando come il LADA condivida somiglianze genomiche sia con il DM1, come già noto da tempo, che con il DM2.

In particolare si evidenziano:

• una maggiore frequenza dell’allele di suscettibilità PTPN22, come nel DM1;

• polimorfismi del gene INS, come nel DM1;

• polimorfismi del gene TCF7L2, come nel DM2 12.

Di recente, la pubblicazione del primo Genome Wide Association Study sul LADA ha permesso di identificare anche segnali genetici indipendenti, potenzialmente in grado di distinguerlo dalle altre forme di diabete, in particolare a carico del locus PFKFB3, coinvolto nella sintesi di fattori che regolano la glicolisi. Inoltre, è emersa un’attenuazione della suscettibilità genetica determinata dagli aplotipi HLA classicamente associati al DM1. Lo studio inoltre conferma una più spiccata condivisone di geni di suscettibilità con il DM1 rispetto al DM2. Lo studio, però, non esclude la condivisione di alcuni polimorfismi di suscettibilità con il DM2, suggerendo la definizione di diabete “ibrido”: una suscettibilità autoimmune lieve, non sufficiente allo sviluppo della malattia in età infantile, associandosi a un “second hit” in età adulta agirebbe da trigger, determinando l’insorgenza della forma latente autoimmune di diabete 13.

Autoimmunità

La patogenesi del diabete autoimmune è mediata dalla risposta T-cellulare diretta contro antigeni espressi dalle cellule delle isole beta-pancreatiche. La presenza di un processo di insulite autoimmune è dimostrata da studi scintigrafici effettuati con IL-2 marcata con 99mTc 14. In questo contesto, gli autoanticorpi anti-insulari, non patogenetici, assumono principalmente il ruolo di marker sierici di autoimmunità. I principali sono gli ICA, i GADA, gli IA-2A, gli IAAe gli autoanticorpi rivolti versi il trasportatore dello zinco ZnT8. Tra questi, i livelli sierici di GADA sono meno influenzati dall’età e maggiormente prevalenti nel LADA e pertanto vengono utilizzati come principali marcatori per il LADA e per il DM1 dell’adulto.

Come il DM1, anche i pazienti con LADA hanno una maggiore predisposizione a sviluppare autoimmunità contro antigeni diversi da quelli pancreatici, come la tireopaerossidasi, la transglutaminasi, le cellule parietali o la 21-idrossilasi surrenalica. In un lavoro condotto dal gruppo di studio NIRAD si è dimostrato che il titolo anticorpale dei GADA è un marcatore del rischio di sviluppare autoimmunità organo-specifica, in particolare contro la tiroide, nei pazienti con LADA 15.

Ruolo del titolo dei GADA nell’inquadramento del paziente: una distribuzione bimodale

Lo studio NIRAD ha permesso di evidenziare una distribuzione bimodale dei livelli sierici di GADA 5 da cui deriva la possibilità di suddividere la popolazione LADA in due sottogruppi con caratteristiche patogenetiche, cliniche e fenotipiche differenti.

  1. Il sottogruppo con ALTO TITOLO di GADA mostra una più spiccata tendenza all’autoimmunità: questi pazienti mostrano un fenotipo più simile ai DM1, livelli più elevati di HbA1c, basso BMI e bassa prevalenza di sindrome metabolica. Frequentemente presentano in comorbidità altre patologie autoimmuni o comunque la positività per altri autoanticorpi organo-specifici. Inoltre, studi genetici hanno evidenziato, in tali soggetti, una maggiore prevalenza dei polimorfismi genetici condivisi con DM1 (ad esempio del gene PTPN22) e una bassa prevalenza di quelli associati anche a DM2 (ad es: TCF7L2);
  2. Il sottogruppo con BASSO TITOLO di GADA, al contrario, mostra tratti più marcati di insulino-resistenza, sovrappeso e una più lenta perdita della funzione beta-cellulare.

Una caratteristica molto interessante di questa popolazione riguarda il titolo degli IA-2 e, in particolare, quelli di diretti contro la sub-unità extracellulare del recettore IA-2(256-760)). Lo studio NIRAD ha infatti dimostrato l’esistenza di due diversi autoanticorpi diretti contro due diverse regioni della proteina IA-2 16. Mentre gli autoanticorpi diretti contro la porzione intracellulare della proteina IA-2IC(605-979) mostrano alta immunoreattività nei pazienti con DM1, quelli che riconoscono come antigene il frammento IA-2(256-760)) si riscontrano nel siero di pazienti con DM2 e il lori titolo aumenta con l’aumentare del BMI. Questo suggerisce un’ipotesi patogenetica parallela per il LADA, che ne spiega l’alto grado di eterogeneità e che, ulteriormente, supporta il modello del continuum patogenetico tra DM1-LADA-DM2. Infatti, tali anticorpi potrebbero essere il risultato della presenza di un’infiammazione sistemica di basso grado, tipicamente associata al grasso viscerale, che stimola l’immunità umorale. L’attacco immunitario contro la cellula beta, determinato dalla presenza di tali anticorpi, potrebbe poi favorire l’esposizione di ulteriori antigeni nascosti e il perpetuarsi della risposta. La conseguenza è, ovviamente, la perdita dell’integrità beta-cellulare e della secrezione insulinica.

Le due sub-popolazioni, l’una con predisposizione per DM1, l’altra per DM2, s’incontrano a metà strada, nel LADA (Figura 1).

 

Figura 1. Un’ipotesi patogenetica che unisce meccanismi correlati al diabete tipo 1 e al diabete tipo 2 potrebbe spiegare l’eterogeneità fenotipica del LADA.

Complicanze

Il rischio di complicanze acute (chetoacidosi e coma chetoacidosico) è sostanzialmente trascurabile. Infatti la lenta perdita della funzione insulare previene l’insorgenza di manifestazioni acute, che sono invece tipiche del DM1.

Le complicanze croniche svolgono, invece, un ruolo fondamentale per il decorso e per la prognosi dei soggetti con LADA:

  • per quanto riguarda le complicanze microvascolari, dati da studi in pazienti con diagnosi relativamente recente di LADA (< 5 anni) suggeriscono una minore incidenza nel LADA rispetto al DM2 17. La breve durata di malattia potrebbe forse essere una spiegazione alla differente prevalenza trovata. La diagnosi di DM2 infatti avviene frequentemente anni dopo la reale insorgenza del processo patologico e per questo molti pazienti con DM2 presentano complicanze vascolari già alla diagnosi o pochi anni dopo. Pertanto, alcuni studi successivi, in particolare lo studio BOTNIA, hanno preso in esame pazienti con più lunga durata di malattia e hanno evidenziato, invece, una maggiore incidenza delle complicanze microvascolari rispetto ai controlli con DM2, il che potrebbe essere spiegato dal peggiore grado di compenso metabolico cui sono solitamente soggetti i pazienti con LADA;
  • le complicanze macrovascolari, sorprendentemente, non mostrano una reale differenza di prevalenza tra LADA e DM2. Questa osservazione è inattesa dal momento che la maggior parte dei soggetti con LADA, differentemente da quelli con DM2, non presentano dislipidemia, ipertensione arteriosa e obesità, fattori di rischio maggiori per eventi cardiovascolari. Eppure, nello studio BOTNIA, è emerso che il 56% della popolazione arruolata con LADA aveva una storia di malattia coronarica e il 5% di stroke, prevalenze simili a quelle registrate nella popolazione con DM2: 58 e 7%. Lo studio HUNT2 ha mostrato una sovrapposizione del rischio di mortalità per tutte le cause, malattia cardiovascolare e cardiopatia ischemica tra soggetti GADA-positivi e GADA negativi. Dati simili sono emersi anche da altri studi di popolazione, come il Fremantle Diabetes Study.

Spiegare questa peculiare sovrapposizione significherebbe portare alla luce nuovi potenziali meccanismi patogenetici alla base della malattia cardiovascolare nel soggetto diabetico, il che è fondamentale per il miglioramento delle strategie di predizione e di prevenzione del rischio 17.

Quale terapia per il LADA?

L’alto grado di eterogeneità clinica e l’ancora incompleta conoscenza di tutti i meccanismi patogenetici alla base del LADA, fanno sì che, al momento, non esista un approccio standardizzato e universalmente accettato per il suo trattamento.

Sulla base dell’evidenza di una patogenesi autoimmune, che determina il depauperamento del pool beta-cellulare e la perdita – più o meno rapida – della possibilità di produrre insulina, il trattamento con insulina sostitutiva esogena risulta essere quello attualmente consigliato nei pazienti con LADA.

Al contrario, il trattamento con secretagoghi, come le sulfaniluree, ha mostrato di peggiorare la prognosi, causando una più rapida perdita della funzione beta-cellulare 18. Questo è verosimilmente dovuto al fatto che la stimolazione diretta determina una maggiore esposizione di antigeni sulla superficie delle cellule.

Uno degli interrogativi maggiori riguarda, però, il timing; ovvero se sia opportuno iniziare una terapia insulinica sostitutiva precocemente, soprattutto in quei pazienti con profilo maggiormente proiettato verso l’insulino-resistenza (basso titolo di GADA), anziani e con maggiore probabilità di sperimentare effetti sfavorevoli secondari alle ipoglicemie.

Inoltre, alla luce della lenta progressione della malattia, l’obiettivo terapeutico non deve essere solo il controllo glico-metabolico, ma anche conservare, quanto più possibile, la funzione beta-cellulare residua.

A questo proposito, stanno emergendo sempre di più le potenzialità dei nuovi farmaci usati nella terapia del DM2. In particolare, studi condotti su modelli animali hanno mostrato la capacità, da parte degli agonisti del GLP1, di favorire la sopravvivenza delle beta-cellule, ridurne l’apoptosi e stimolarne la rigenerazione dai precursori duttali 19. Questa capacità, non è stata, però, evidenziata nei successivi studi in vitro su cellule umane. In ogni caso, sia gli agonisti del GLP1, sia gli inibitori del DPP4, hanno dimostrato di migliorare il controllo glico-metabolico nei pazienti con LADA 20.

Infine, non sono ancora disponibili studi riguardanti i benefici dell’inclusione in terapia della metformina, mentre quelli sul rosiglitazone (non più in commercio in Italia) si sono mostrati incoraggianti, dimostrando un effettivo beneficio, in termini di controllo glicemico, con l’aggiunta di un insulino-sensibilizzante alla terapia insulinica, soprattutto nei LADA insulino-resistenti.

Allo stato attuale, dunque, l’approccio migliore è quello di una terapia personalizzata, fondata sulla somministrazione d’insulina esogena, ma modulata in base paziente, al suo profilo biochimico e clinico e alle sue esigenze principali.

Bibliografia

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