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Diabete tipo 1 e tipo 2: meccanismi patogenetici

Il diabete mellito è caratterizzato da un alterato metabolismo del glucosio dovuto a una carenza assoluta o relativa di insulina.

A. Pagnano, C. Santini, C. Molinari - UO Medicina Generale a Indirizzo Diabetologico ed Endocrino-Metabolico, Day Hospital Medicina Generale e Specialistica, Ambulatorio Diabetologia, Ospedale San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele, Milano

GIDM e diabete


11 dicembre 2019

Diabete tipo 1 e tipo 2: meccanismi patogenetici

È comprensivo di un ampio gruppo di patologie, tra cui le più frequenti sono il diabete mellito tipo 1 e tipo 2: queste due forme di diabete presentano alcune manifestazioni cliniche e complicanze comuni, ma anche numerose caratteristiche peculiari, alla cui base è possibile individuare la complessità e la profonda diversità dei rispettivi meccanismi fisiopatologici.

Introduzione

Il diabete mellito tipo 1 (DMT1) è una patologia multifattoriale determinata da una complessa interazione tra fattori genetici, immunologici e ambientali. La severa compromissione della produzione endogena d’insulina, alla base dell’iperglicemia, è causata generalmente dalla distruzione su base autoimmune delle cellule β delle Isole di Langherans. Nei rari casi in cui non è possibile verificare la patogenesi autoimmune, viene utilizzata la definizione di DMT1 idiopatico 1.

Storia naturale

Il modello della storia naturale del DMT1 mostra come, nell’ambito della predisposizione genetica, diversi fattori ambientali, che possono intervenire fin dalle fasi molto precoci della vita, possono innescare e far persistere la risposta autoimmune. La disregolazione immunitaria porta alla distruzione delle cellule β, e la presenza di autoanticorpi sierici specifici rappresenta un marker di questo processo, presente mesi o anni prima dell’esordio clinico della patologia: le alterazioni metaboliche invece si verificano solo in seguito alla perdita di una massa critica delle cellule secernenti insulina 2. La finestra temporale tra l’innesco dell’autoimmunità e l’esordio clinico è molto variabile. I cambiamenti metabolici si verificano a partire da circa due anni prima dell’esordio e sono accompagnati da una riduzione della risposta del peptide c con un aumento lineare del livello di glucosio plasmatico che, nei mesi precedenti l’esordio, presenta un’impennata e un aumento delle fluttuazioni 2 (Fig. 1).

patogenesi

Figura 1. Storia naturale del DMT1 (da The progression of type 1 diabetes; https://www.trialnet.org/t1d-facts/stages-t1d, mod.) 3.

Predisposizione genetica

Oltre l’80% dei casi di DMT1 insorge in soggetti senza storia familiare di patologia, il restante 20% presenta una familiarità. Il rischio di sviluppare il DMT1 è aumentato nei familiari di primo grado dei pazienti, raggiungendo il 6% nella prole (apparentemente in misura maggiore nel caso in cui sia il padre a essere affetto rispetto alla madre 4 5), il 5 % nei fratelli e il 50% nei gemelli omozigoti, in confronto al rischio dello 0,4% dei soggetti che non hanno una storia familiare nota 5 6.

Il rischio sembra essere influenzato da polimorfismi di numerosi geni, con impatto più o meno marcato. I più importanti geni di suscettibilità per il DMT1 sono nella regione HLA del cromosoma 6p, i cui polimorfismi sono responsabili del 40-50% del rischio genetico: questa regione contiene geni che codificano per molecole MHC (complesso maggiore d’istocompatibilità), due classi di glicoproteine di membrana coinvolte nella presentazione dell’antigene ai linfociti T. Il DMT1, come altre patologie autoimmuni, è stato associato a polimorfismi dei geni MHC di classe II, che influenzano la capacità di queste molecole di presentare specifici antigeni. Più del 90% dei pazienti con DMT1 è portatore di HLA-DR3, DQB1*0201 (DR3-DQ2) o HLA-DR4, DQB1*0302 (DR4-DQ8), in confronto al 40% dei controlli; circa il 30% dei pazienti presenta eterozigosi per entrambi gli aplotipi (DR3/4), che conferisce la maggiore suscettibilità. Oltre ai geni HLA, anche polimorfismi del gene dell’insulina, del CTLA4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4), il gene PTPN22 (gene della tirosin-fosfatasi linfocito specifica LYP), il gene AIRE (Autoimmune Regulator) e FoxP3 sono associati a un aumentato rischio 6.

Fattori ambientali

Il possibile ruolo di fattori ambientali nello sviluppo del DMT1 è supportato dal rapido aumento della sua incidenza in diverse popolazioni 7 negli ultimi anni.

Il potenziale coinvolgimento di virus nella patogenesi del diabete è stato descritto in passato in letteratura. In modelli animali, è riportato che alcune infezioni virali possano causare il diabete mediante infezione diretta delle cellule β o fungendo da trigger per una risposta autoimmune, mediante il meccanismo del mimetismo molecolare (vedi “autoimmunità”).

Nonostante pregressi allarmismi in tale direzione, le osservazioni disponibili ci permettono di dire che l’immunizzazione mediante vaccini, anche in soggetti geneticamente predisposti, non è associata a un aumentato rischio di sviluppare DMT1 8.

Altri fattori ambientali presi in considerazione sono i fattori dietetici, come la precoce esposizione al latte vaccino e al glutine e, in senso protettivo, la supplementazione con vitamina D e/o acidi grassi omega-3; dati recenti hanno, inoltre, suggerito il coinvolgimento del microbiota intestinale 9. In ogni caso, nessun intervento mirato ha dimostrato sufficiente efficacia per essere considerato applicabile in termini di prevenzione primaria o secondaria nella pratica clinica.

Meccanismi di autoimmunità

Nonostante i meccanismi patogenetici alla base del DMT1 non siano ancora ben conosciuti, c’è una crescente evidenza del ruolo cruciale svolto dall’immunità cellulare. Ciò è dimostrato dalla possibilità di avviare o prevenire la patologia in modelli animali mediante, rispettivamente, il trasferimento o l’eliminazione di linfociti T CD4+ o CD8+ 10. L’immunità umorale svolge, d’altra parte, un ruolo di facilitazione dello sviluppo della patologia, e gli autoanticorpi, la cui presenza è fondamentale per la diagnosi di diabete mellito autoimmune, verosimilmente costituiscono un epifenomeno della malattia 11.

Sono stati identificati nelle cellule β pancreatiche diversi autoantigeni che possono giocare un ruolo importante nell’avvio o nella progressione del danno autoimmune. Ciò è verosimilmente legato a un fenomeno di epitope spreading: la risposta verso un antigene primario determina danno tissutale e rilascio di prodotti di degradazione che possono rappresentare ulteriori antigeni, innescando risposte immuni secondarie, con espansione e cronicizzazione del processo 6. Studi su modelli animali ipotizzano come target primario per gli autoanticorpi la stessa proinsulina/insulina 12. Altri importanti autoantigeni sono la decarbossilasi dell’acido glutammico (GAD), la proteina 2 insulinoma-associata (IA-2), il trasportatore 8 dello zinco (ZnT8).

Un primo meccanismo d’innesco della risposta autoimmunitaria può essere rappresentato dalla disregolazione della tolleranza per il self; essa è stabilita e mantenuta attraverso complessi processi che hanno luogo nel timo (tolleranza centrale) e negli organi linfoidi periferici (tolleranza periferica). A livello del timo, il meccanismo di selezione negativa porta all’eliminazione o all’anergia dei linfociti T potenzialmente autoreattivi: in soggetti geneticamente predisposti, un’inefficiente presentazione di peptidi self può rendere inadeguato questo processo 6.

Un altro meccanismo ipotizzato è quello del mimetismo molecolare, che consiste nella cross-reattività tra un antigene self e un antigene non self: un fattore ambientale (generalmente una proteina virale o batterica), che presenta una sequenza aminoacidica omologa a una proteina della β-cellula, può costituire un trigger per una reazione autoimmune verso quest’ultima.

I progressi compiuti nella comprensione dei meccanismi patogenetici coinvolti nello sviluppo del DMT1 hanno sollecitato la ricerca finalizzata alla prevenzione dello sviluppo della malattia nella popolazione generale (prevenzione primaria) e nella popolazione a rischio (prevenzione secondaria). Attualmente, nessuna terapia a scopo preventivo ha dimostrato sufficiente efficacia per essere considerato al di fuori di un contesto di ricerca clinica. A causa del numero di potenziali bersagli terapeutici, è probabile che sia necessario un approccio combinato fra terapia immunitaria e non, con lo scopo di agire contemporaneamente su aspetti patogenetici differenti.

Diabete tipo 2

Introduzione

Il diabete mellito tipo 2 (DMT2) è una patologia complessa, eterogenea e multisistemica che, proprio in considerazione di tale complessità, richiede un approccio multidisciplinare al trattamento 13.

Fisiologicamente la secrezione d’insulina in seguito all’ingresso del glucosio nella β-cellula si caratterizza per un picco rapido (entro 10 minuti), cui segue un rilascio più tardivo e prolungato. A questo si aggiunge una secrezione basale, pulsatile, con picchi regolari ogni 15 minuti, particolarmente importante per la regolazione del metabolismo glucidico nei tessuti periferici, specie a livello epatico. In questi l’insulina determina due eventi fondamentali per l’omeostasi: sopprime la gluconeogenesi epatica e favorisce l’ingresso e l’utilizzazione del glucosio in fase postprandiale.

Nei soggetti con DMT2, questi meccanismi sono alterati a causa dell’insulino-resistenza periferica e del deficit relativo di secrezione insulinica, che rappresentano le due principali alterazioni patogenetiche alla base della malattia. Tuttavia, sebbene entrambi i difetti siano essenziali per lo sviluppo e la progressione del diabete, il loro peso può essere variabile in ciascun paziente e la comprensione della componente prevalente fornisce una guida a un trattamento più mirato 15.

Negli stadi iniziali di malattia, vale a dire nella fase pre-clinica, vi è una richiesta aumentata d’insulina secondaria all’instaurarsi di insulino-resistenza. In questa prima fase, il patrimonio β-cellulare è in grado di mantenere una normale tolleranza glicemica aumentando l’output secretivo. Il diabete, dunque l’iperglicemia, si manifesta solo successivamente, quando la secrezione di insulina da parte delle β-cellule pancreatiche diventa insufficiente a far fronte alla domanda dell’organismo 14.

Insulino-resistenza

L’insulino-resistenza (IR) è in genere il primo difetto riscontrabile nella storia naturale e può precedere anche di anni l’insorgenza dell’iperglicemia. La genesi dell’IR è multifattoriale e tuttora fase di studio. Si riconoscono sia fattori genetici che ambientali. Diversi sono i geni oggetto di studio, in particolare quelli dei trasportatori del glucosio, del recettore per l’insulina, dell’insulina, del DNA mitocondriale, della leptina e del fattore di necrosi tumorale-α (TNF- α); a livello ambientale un ruolo rilevante sarebbe svolto dalle adipochine, secrete dal tessuto adiposo, principalmente il TNF-α e la resistina, giustificando l’associazione tra obesità IR 16.

Gli effetti metabolici dell’IR si esplicano a livello di quattro organi principali: tessuto adiposo, muscolo, fegato e pancreas endocrino. Fisiologicamente, a livello adipocitario, l’insulina inibisce la lipolisi favorendo la lipogenesi, particolarmente nel periodo post-prandiale. Nei soggetti insulino-resistenti questo meccanismo risulta fortemente compromesso portando a un’esaltata lipolisi sia a digiuno sia nel periodo post-prandiale e quindi a un aumento dell’immissione in circolo di acidi grassi liberi (free fatty acids, FFA). L’IR epatica può essere definita come la ridotta capacità dell’insulina di sopprimere la sintesi epatica di glucosio. In condizioni di IR i FFA provenienti dal tessuto adiposo, una volta raggiunto il circolo portale, sono captati dal fegato dove sono in grado di promuovere la gluconeogenesi e indurre la soppressione della glicogeno-sintesi indotta dall’insulina. Ne consegue un’aumentata produzione epatica di glucosio e iperglicemia. A livello muscolare, che è quantitativamente il principale tessuto insulino-dipendente, i FFA competono con il glucosio con un meccanismo definito di “furto di substrato”, inibiscono la cascata di attivazione dell’insulina e bloccano la captazione muscolare di glucosio tramite l’inibizione dei trasportatori GLUT-4 e GLUT-1. Ne consegue un aumento di FFA circolanti, che determina a sua volta una minore captazione di glucosio e una maggiore ossidazione dei FFA da parte del muscolo. I FFA, in particolare quelli saturi e a lunga catena, in acuto (< 4h) sono in grado di stimolare la secrezione insulinica da parte della cellula, al contrario, in corso di esposizione protratta a elevate concentrazioni possono contribuire a inibire la secrezione insulinica. Il permanere di elevati livelli circolanti di FFA sia a digiuno sia nel periodo post-prandiale, determina un accumulo progressivo di grassi in sede insulare con un meccanismo definito lipotossicità. Tale fenomeno causa dapprima iperplasia della β-cellula con ipersecrezione insulinica reattiva ma nel lungo periodo apoptosi della stessa. Ciò, insieme ad altri meccanismi riportati sotto, determina la progressiva riduzione della secrezione insulinica e quindi l’incapacità della β-cellula di fronteggiare l’aumentata produzione epatica di glucosio 16.

Disfunzione β-cellulare

La disfunzione β-cellulare rappresenta l’altro meccanismo fondamentale nella patogenesi del DMT2 e può precedere di diversi anni l’insorgenza del diabete manifesto. Il deterioramento della funzione delle β-cellule è un fenomeno progressivo che interessa sia la massa sia l’attività secretiva cellulare e riconosce diversi meccanismi che portano, nel tempo, alla morte β-cellulare. I vari meccanismi derivano da una complessa interazione tra fattori genetici e fattori ambientali 15. Si ritiene che la maggior parte dei geni coinvolti siano implicati nello sviluppo e nella funzione della β-cellula o nella regolazione della massa β-cellulare. Il gene che è stato più fortemente associato al rischio di DMT2 è il gene TCF7L2 (transcription factor 7-like 2), implicato in un signaling coinvolto nell’embriogenesi, nella proliferazione e motilità cellulare a livello pancreatico 18; altre mutazioni rilevanti quelle del locus MADD, associate a un’alterazione nelle fasi di processamento dell’insulina, mentre i geni SLC30A8, GIPR e C2CD4B sono stati associati a una ridotta secrezione dell’ormone e i loci MTNR1B, FADS1, DGKB e GCK a una compromissione nella fase precoce della secrezione insulinica 19.

Le alterazioni qualitative si caratterizzano per la perdita della prima fase rapida di secrezione insulinica, seguito dalla perdita della secrezione basale e da un incremento del rapporto proinsulina/insulina, indicativa della ridotta capacità della β-cellula di convertire la proinsulina, precursore dell’ormone, in insulina e C-peptide 17. La misurazione del C-peptide fornisce quindi un’indicazione della residua capacità della β-cellula di sintetizzare e rilasciare insulina e può essere utilizzata nella pratica clinica per seguire l’evoluzione della malattia e del danno cellulare.

Tra i meccanismi patogenetici del danno riconosciamo l’infiammazione, la deposizione di materiale amiloide, lo stress ossidativo e lo stress del reticolo endoplasmatico. Lo stress del reticolo endoplasmatico (ER), innescato dall’aumentata richiesta di secrezione insulinica, determina l’accumulo di proteine non correttamente processate e l’attivazione dell’unfolded protein response (UPR), con lo scopo di ripristinare la funzionalità dell’ER. Quest’attivazione innesca però una cascata di segnali responsabili di stress cellulare, con successiva produzione di radicali liberi dell’ossigeno (ROS) e avvio della risposta infiammatoria. Anche l’amiloide è stato posta in relazione con il deterioramento della massa β-cellulare. Il principale costituente dei depositi di amiloide nel pancreas è il polipeptide amiloide insulare (IAPP), o amilina, la cui espressione nelle β-cellule sembra stimolata dalla presenza cronica di elevati livelli glicemici e di FFA. Questo peptide, normalmente solubile, viene convertito in fibrille insolubili che portano alla formazione dei depositi che producono effetti citotossici a livello cellulare. La “gluco-lipotossicità” legata al sovraccarico nutrizionale riveste un ruolo rilevante; infatti, lo stress ossidativo che ne consegue, altera l’espressione dei fattori di trascrizione che regolano l’attività β-cellulare e si associa a una ridotta secrezione insulinica. Inoltre i fenomeni di gluco e lipotossicità possono favorire i processi apoptotici e alterare i fisiologici meccanismi di rigenerazione β-cellulare. Anche lo stato infiammatorio cronico, tipico dei soggetti con DMT2, specie se obesi, avrebbe effetti lesivi sulla funzione β-cellulare come evidenziato dalle infiltrazioni a livello pancreatico di macrofagi e altre cellule produttrici di citochine proinfiammatorie, in grado queste di interferire con il segnale insulinico a livello dei tessuti periferici e di determinare disfunzione β-cellulare con deficit della secrezione insulinica 15.

Tutti questi fattori “stressanti”, porterebbero a una progressiva disfunzione delle β-cellule e al depauperamento della massa cellulare sia per fenomeni di apoptosi sia per fenomeni di de-differenziazione delle β-cellule mature verso cellule meno differenziate, processo però ancora in studio 15.

L’evoluzione della comprensione del diabete tipo 2

Il ruolo centrale nella patogenesi del diabete mellito 2 di pancreas endocrino, fegato e muscolo è noto da tempo e postulato già negli anni ’60 nella “teoria del triumvirato” 20. A questi iniziali organi chiave se ne aggiunsero negli anni, con il progredire degli studi, dei nuovi, fornendo una visione più ampia della patogenesi del diabete.

Nella teoria dell’“ominous octet” 21 vengono inclusi il tessuto adiposo, il tratto gastrointestinale, la cellula α-pancreatica, il rene e il cervello. A livello intestinale la perdita della sensibilità tissutale per il glucagon-like peptide-1 (GLP-1) porta alla diminuzione della secrezione insulinica in risposta alla iperglicemia postprandiale, all’incremento della secrezione di glucagone e al rallentamento dello svuotamento gastrico. La disfunzione α-pancreatica produce la perdita della normale soppressione della secrezione di glucagone in corso d’iperglicemia, con paradossale incremento dell’ormone controinsulare. L’incremento dell’attività del trasportatore renale SGLT2 si associa a una limitata escrezione glucidica urinaria anche per livelli significativi di iperglicemia plasmatica, con perdita dell’effetto di regolazione renale. Infine, a livello ipotalamico si ha una perdita della fisiologica funzione di regolazione dell’appetito con alterazione dell’omeostasi glicemica.

Un’ulteriore rielaborazione patogenetica si ha con la teoria del “dirty dozen” 22, in cui ai fattori citati vengono aggiunti gli effetti di vitamina D, catecolamine, testosterone e asse renina-angiotensina-aldosterone. Il sistema autonomico, dopamina compresa, avrebbe un ruolo nell’omeostasi glicemica e nuove terapie (cognitivo comportamentali, farmaci modulatori dopaminergici), potrebbero avere spazio nel trattamento. La vitamina D avrebbe un’attività modulatoria sulla secrezione e sulla sensibilità insulinica e la correzione dell’ipovitaminosi D avrebbe un effetto benefico su obesità, sindrome metabolica e complicanze del DM. Il cross talk insulina-vitamina D-sistema RAA sarebbe presente nelle β-cellule e influenzerebbe la secrezione insulinica, suggerendo effetti aggiuntivi dei farmaci modulatori dell’asse sulla malattia. Il testosterone, in considerazione della correlazione tra ipogonadismo e incremento del tessuto adiposo viscerale, e tra deprivazione androgenica e IR, fornirebbe nuovi spunti agli studi di patogenesi.

La progressione nella comprensione dei meccanismi fisiopatogenetici alla base del diabete è andata ben oltre la sua classificazione originaria come una malattia centrata sulla sola insulina e sul pancreas e ha permesso lo sviluppo di categorie farmacologiche mirate per il trattamento dell’iperglicemia (Fig 2).

Patogenesi-2

Figura 2. “The Ominous Octet” descritto da DeFronzo e categorie farmaceutiche per il trattamento del diabete tipo 2. I numerosi fattori fisiopatogenetici alla base del DMT2 e le loro possibili numerose interazioni, disegnano un quadro complesso e articolato. Nonostante la profondità dell’attuale modello di DMT2, l’ulteriore approfondimento degli studi fisiopatogenetici continuerà a migliorare la nostra comprensione di questo disturbo multisistemico. Con ogni passo in avanti e ogni progresso, c’è il potenziale per una migliore gestione e nuove strategie di prevenzione e trattamento di questa patologia e delle complicanze associate, la cui prevalenza è in continuo aumento nella popolazione mondiale (da Brunton et al., 2016 13).

GLP-1RA= agonisti del recettore del glucagon-like peptide 1; TZD= tiazolidinedioni; SGLT-2i= inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2; MET= metformina; DPP-4i= inibitori della dipeptil-peptidasi IV.

Conclusioni

Nonostante siano accomunate dalla nomenclatura e dalla manifestazione clinica prevalente, ovvero l’iperglicemia, il diabete mellito tipo 1 e il diabete mellito tipo 2 mostrano aspetti e meccanismi fisiopatogenetici molto differenti, diverse manifestazioni cliniche e opzioni terapeutiche. È importante che ogni paziente venga accuratamente valutato, all’esordio e negli anni successivi, per un’adeguata tipizzazione e gestione del trattamento.

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