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Gestione del paziente diabetico post-infarto miocardico acuto

e malattie cardiache, e in particolare la cardiopatia ischemica, sono la maggiore causa di morbilità e mortalità tra i pazienti affetti da diabete mellito. I pazienti diabetici hanno un maggior rischio di sviluppare coronaropatia, di frequente multivasale.

F. De Rosa, G. Rabia1, M. Bianconcini2 - 1 Dipartimento di Cardiologia, Università degli Studi di Parma; 2 Unità Coronarica, UO Cardiologia, Azienda Ospedaliero Universitaria di Parma

GIDM e diabete


10 dicembre 2019

Gestione del paziente diabetico post-infarto miocardico acuto

Una varietà di meccanismi può contribuire all’incremento del rischio cardiovascolare nel paziente diabetico, oltre alla coesistenza di altri fattori di rischio. Nei diabetici, inoltre, gli eventi coronarici si caratterizzano per manifestazioni cliniche di maggiore severità che, oltre alla maggiore estensione di malattia, dipendono anche da una minore tolleranza del ventricolo sinistro all’insulto ischemico acuto. Il diabete, infatti, determina una moltitudine di modifiche strutturali e funzionali a carico del cuore. Recenti metodiche ecocardiografiche (speckle tracking) hanno permesso di valutare la funzione miocardica anche in pazienti con funzione sistolica preservata. La terapia e la gestione del paziente diabetico post-infarto miocardico presentano alcune differenze rispetto al paziente non diabetico, sia per quanto riguarda la terapia antiaggregante che per la gestione delle procedure interventistiche; inoltre tra i farmaci antidiabetici orali sussistono evidenze per un maggior profilo di sicurezza e di protezione cardiovascolare di alcune classi farmacologiche. La conoscenza di questi aspetti è fondamentale per migliorare la prognosi del paziente diabetico che va incontro a evento coronarico acuto.

Introduzione

Le malattie cardiache e in particolare la cardiopatia ischemica sono la maggiore causa di morbilità e mortalità tra i pazienti affetti da diabete mellito. Rispetto ai non diabetici, i soggetti affetti da diabete mellito hanno un maggior rischio di sviluppare coronaropatia, di frequente con interessamento multivasale e di sviluppare ischemia miocardica silente. I pazienti diabetici presentano, inoltre, un maggior numero di fattori di rischio pro-aterogeni come ipertensione arteriosa, obesità, dislipidemia e incremento dei livelli plasmatici di fibrinogeno.

L’importanza del diabete come fattore di rischio per lo sviluppo di un infarto miocardico acuto (IMA) è stata ampiamente dimostrata, in particolare in uno studio che ha comparato l’incidenza d’infarto miocardico in 1373 pazienti diabetici rispetto a 1059 non diabetici durante un periodo di osservazione di sette anni. I soggetti affetti da diabete mellito tipo 2 senza precedente evento coronarico acuto avevano lo stesso rischio di sviluppare un IMA (20 e 19% rispettivamente) e lo stesso rischio di mortalità coronarica (15 e 16%) rispetto ai non diabetici con precedente evento coronarico acuto (Fig. 1) 1.

Figura 1. Curve di Kaplan-Meier di probabilità di morte per malattia coronarica in soggetti affetti da diabete mellito tipo 2 senza precedente infarto miocardico e soggetti non diabetici con precedente infarto miocardico.

Una varietà di meccanismi può contribuire all’incremento del rischio cardiovascolare nel paziente diabetico, oltre alla coesistenza dei comuni fattori di rischio.

Il primo meccanismo è la disfunzione endoteliale, il cui grado è correlato alla durata del diabete, benché sia stata osservata un’alterata funzione endoteliale anche nei soggetti con intolleranza glucidica post-prandiale, nonostante normali livelli di glicemia basale. La disfunzione endoteliale può inoltre correlarsi alla presenza di resistenza all’insulina. In tali pazienti è stato dimostrato un miglioramento in termini di sensibilità insulinica e funzione vasomotoria coronarica dopo tre mesi di terapia con tiazolidinedioni. Un miglioramento della funzione endoteliale è stato ottenuto anche con metformina nei pazienti affetti da diabete tipo 2 e con atorvastatina e vitamina E in quelli affetti da diabete mellito tipo 1 2 3.

Secondo meccanismo è l’iperattivazione piastrinica, sia primaria che secondaria, con conseguente rilascio del contenuto degli alfa granuli (incluso tromboglobulina e fattore piastrinico 4), che favoriscono il legame del fibrinogeno con la glicoproteina Gp IIb/IIIa (tali recettori sono peraltro maggiormente espressi sulla membrana piastrinica dei diabetici). L’alterata funzione piastrinica può in parte essere correlata anche al grado d’iperglicemia, come dimostrato in uno studio in cui in pazienti con coronaropatia stabile, i livelli di glucosio a digiuno erano direttamente correlati al grado di disfunzione piastrinica 4.

Terzo meccanismo è l’alterazione della coagulazione, infatti il diabete è associato a un incremento dei livelli di fibrinogeno e a una riduzione dell’attività fibrinolitica, secondaria a più elevati livelli di inibitore del plasminogeno (PAI-1), riscontrati anche nell’ateroma.

Un ulteriore meccanismo di danno miocardico, a seguito di infarto acuto, è quello da ischemia-riperfusione, che determina stunning miocardico, comparsa di aritmie e rimodellamento tardivo.

Oltre ai sopracitati fattori che aumentano notevolmente il rischio cardiovascolare nei diabetici, studi istologici delle placche ateromasiche del paziente diabetico hanno mostrato un incremento della quota lipidica e dell’infiltrazione macrofagica, entrambe associate a un maggior rischio di rottura di placca e di trombosi acuta 5.

Accanto all’aumentato rischio dei pazienti diabetici di sviluppare eventi coronarici acuti, questi ultimi si caratterizzano per manifestazioni cliniche di maggiore severità rispetto a quelli dei non diabetici. Già nei primi anni Novanta diversi studi hanno mostrato un netto incremento d’incidenza di scompenso cardiaco ed edema polmonare acuto di esordio dell’IMA rispetto a pazienti non diabetici, a parità di area infartuale e funzione sistolica globale 6 7. Queste osservazioni suggeriscono una minore tolleranza all’insulto ischemico acuto del ventricolo sinistro del diabetico, condizione che può essere riconducibile sia a una maggiore estensione della coronaropatia (coronaropatia multivasale), che a una disfunzione miocardica intrinseca (cardiomiopatia diabetica).

Ecocardiogramma nel paziente diabetico

Il diabete mellito è associato a una serie di modifiche strutturali e funzionali a carico del cuore, anche in assenza di sintomatologia conclamata. In particolare negli studi autoptici condotti in soggetti diabetici è stata dimostrata un’aumentata e diffusa fibrosi miocardica e un’ipertrofia cardiomiocitaria (secondarie a ipertrofia miofibrillare, malattia microvascolare e deposito di mucopolisaccaridi). Studi di popolazione, inoltre, hanno dimostrato maggiore incidenza d’ipertrofia ventricolare sinistra, valutata all’ecocardiografia di base, non solo nella popolazione diabetica ma anche nei pazienti con alterata glicemia a digiuno. Di pari passo all’ipertrofia miocardica, una delle prime manifestazioni è l’alterata funzione diastolica, evidenziata da un ridotto rapporto E/A al doppler transmitralico, ridotte velocità al Doppler Tissutale (TDI) ed elevate pressioni di riempimento ventricolare sinistro 8. È stato dimostrato che l’entità di queste alterazioni è direttamente correlata alla severità dell’insulino-resistenza. La presenza di disfunzione diastolica nei pazienti diabetici è associata a prognosi peggiore, secondaria al maggior rischio di sviluppare scompenso cardiaco a funzione sistolica preservata (Heart Failure with preserved Ejection Fraction, HFpEF).

Nei pazienti con infarto miocardico l’ecocardiogramma ha un ruolo importante nel determinare l’entità del danno infartuale ed eventuali complicanze, nel valutare la funzione sistolica globale residua, nel predire il rischio di rimodellamento cardiaco e nel valutare la possibile evoluzione verso scompenso cardiaco. Conoscere le caratteristiche che distinguono il cuore di un paziente diabetico, aiuta a comprendere un ulteriore aspetto che concorre al peggioramento della prognosi di questi pazienti dopo un evento coronarico acuto. È noto infatti che il diabete incrementa il rischio di scompenso cardiaco a funzione sistolica ridotta (Heart Failure with reduced Ejection Fraction, HFrEF), ed è altrettanto noto che i pazienti che presentano scompenso cardiaco post-IMA abbiano un rischio 3-4 volte maggiore di mortalità rispetto ai pazienti con funzione sistolica preservata 9.

Anche in questi ultimi è possibile studiare la funzione miocardica grazie a nuove metodiche ecocardiografiche. I pazienti diabetici, infatti, hanno un maggior rischio di avere una disfunzione sistolica subclinica, valutata tramite analisi di speckle tracking (analisi ecocardiografica in grado di quantificare la funzione regionale e globale del miocardio attraverso misurazione di diversi parametri di deformazione miocardica). In particolare, e di rilevante utilità clinica, risulta la riduzione dello strain longitudinale (Global Longitudinal Strain, GLS) anche in pazienti con normali valori di FE. Ulteriore apporto nella pratica clinica dell’analisi di speckle tracking con il GLS deriva dalla possibilità di discriminare l’entità dell’area infartuale (un parametro utile alla stratificazione prognostica dei pazienti dopo evento coronarico acuto); in una recente metanalisi è stata infatti dimostrata una buona correlazione tra GLS e l’area infartuale misurata alla risonanza cardiaca con l’enhancement tardivo di gadolinio (LGE) (Fig. 2). Nel contesto dell’infarto miocardico il GLS può inoltre avere ruolo prognostico, permettendo di identificare i pazienti con elevato tasso di complicanze cardiovascolari a medio e lungo termine. Un altro interessante aspetto emerso da un recente studio è che il trattamento intensivo del diabete con consensuale calo dei valori di emoglobina glicata è associato a un miglioramento dello strain longitudinale in termini di GLS 8.

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Figura 2. Esempio di Global Longitudinal Strain (GLS) con discriminazione dell’estensione dell’area infartuale a carico del setto interventricolare.

Trattamento

Il trattamento dell’infarto miocardico acuto nel paziente diabetico è in generale analogo a quello del paziente non diabetico, sebbene vi siano alcune differenze in relazione alle alterazioni fisiopatologiche legate alla comorbidità. La riperfusione immediata è indicata in tutti i pazienti affetti da infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST e la strategia attualmente di scelta è rappresentata dall’angioplastica coronarica.

Rivascolarizzazione miocardica

Nonostante il netto miglioramento prognostico dimostrato con l’utilizzo di stent coronarici, il rischio di re-infarto o di rivascolarizzazione del vaso target è maggiore nel paziente diabetico a distanza di circa sei mesi dalla procedura di rivascolarizzazione. Una possibile risposta a questa osservazione deriva dalla maggior incidenza di danno microvascolare, infatti i diabetici mostrano un minor TIMI myocardial perfusion (o blush, indice angiografico di perfusione tissutale) e una maggiore persistenza di elevazione del tratto ST, indicativi di minore o assente perfusione miocardica 10 11. Questa popolazione di pazienti, inoltre, presenta un maggior rischio di restenosi e di progressione della malattia coronarica (Fig. 3). La più alta incidenza di questi eventi è riconducibile a una eccessiva iperplasia intimale, dovuta all’effetto di stimolazione sulle cellule muscolari lisce di fattori di crescita come Insuline-like-Grow-Factor-1 (IGF1), oltre che a un’accelerata risposta fibrotica, entrambi aumentati nei diabetici 12 13.

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Figura 3. Esempio di restenosi intrastent su arteria interventricolare anteriore (IVA) in paziente diabetico.

Attualmente l’utilizzo di stent a rilascio di farmaco (cosiddetti “medicati”, DES, Drug Eluting Stent) è da preferire a quelli “metallici” (BMS, Bare Metal Stent) perché associati a riduzione dell’incidenza di restenosi. Non dilungandoci nella disamina della varietà di stent a rilascio di farmaco utilizzabili; occorre sottolineare che anche in questo ambito esistono delle scelte preferenziali nel paziente diabetico. Diverse osservazioni suggeriscono che l’utilizzo di stent a rilascio di everolimus (EES, Everolimus Eluting Stent) sia associato a riduzione del rischio restenosi (e di rivascolarizzazione della lesione target o reinfarto miocardico), rispetto a stent a rilascio di altro immunomodulatore 14.

La rivascolarizzazione miocardica per via chirurgica è riservata ai pazienti che presentano un quadro coronarico più complesso ed esteso (trivasali o con interessamento del tronco comune). Per tali categorie di pazienti ad alto rischio, grandi trial hanno mostrato un netto beneficio rispetto alla procedura di rivascolarizzazione percutanea in termini di eventi cardiovascolari maggiori e di nuove procedure di rivascolarizzazione 15.

Terapia antipiastrinica

Le piastrine dei pazienti diabetici sono caratterizzate da disfunzione di diverse vie di attivazione, sia di tipo recettoriale che nel “signaling” intracellulare, con secondaria iperreattività piastrinica e conseguente intensificazione dell’adesione, dell’attivazione e dell’aggregazione. Questo comporta, come già discusso, un maggior rischio di sviluppare un evento coronarico acuto, ma anche un’inadeguata risposta ai farmaci antiaggreganti, aspetto fondamentale della gestione del paziente post-infartuato. La terapia antiaggregante si caratterizza per l’utilizzo di duplice antiaggregazione con acido acetilsalicilico e inibitore del recettore P2Y12 per un periodo variabile (in linea di massima nel paziente a basso rischio emorragico e non sottoposto a terapia anticoagulante, per 12 mesi). Dai dati derivati dal registro danese è emerso che l’utilizzo del clopidogrel è associato a un maggior rischio di eventi avversi cardiovascolari nel paziente diabetico (verosimilmente per una maggiore reattività piastrinica); ciò nonostante la riduzione del rischio assoluto è maggiore, dato in parte dovuto al maggior profilo di rischio del paziente. Sottogruppi del TRITON TIMI 38, del PLATO e del PEGASUS TIMI 54 hanno mostrato un maggiore beneficio degli inibitori del P2Y12 più potenti, prasugrel o ticagrelor, nel paziente diabetico che sono pertanto i farmaci di scelta, in assenza di chiare controindicazioni al loro utilizzo.

Beta-bloccanti

La terapia beta bloccante dopo infarto miocardico acuto ha dimostrato di ridurre l’estensione dell’area infartuale, l’ischemia ricorrente, il reinfarto e la mortalità cardiovascolare. In passato, la terapia beta bloccante è stata sottoutilizzata per il timore che potesse mascherare i sintomi dell’ipoglicemia o peggiorare il controllo glicemico. Tale dato, tuttavia, non è stato confermato, in quanto analisi di outcome dei sottogruppi di pazienti diabetici nei trial condotti sull’utilizzo di beta bloccante post IMA hanno dimostrato un beneficio globale nell’utilizzo del farmaco senza incremento di rischio o ricovero per complicanze diabetiche. Le attuali linee guida sia europee che americane indicano la terapia con beta bloccante in tutti i pazienti, in assenza di controindicazioni.

ACE-inibitori, sartani e antagonisti dell’aldosterone

Gli ACE-inibitori post IMA riducono l’area infartuale, limitano il rimodellamento ventricolare e riducono la mortalità. Alcuni studi come il GISSI-3 e il TRACE hanno mostrato un beneficio, maggiore nel paziente diabetico rispetto al non diabetico, in termini di mortalità a sei mesi di trattamento. Le attuali linee guida europee e americane indicano l’inizio precoce della terapia con ACE-inibitori o, se non tollerati, con sartani post-IMA.

L’utilizzo degli antagonisti dell’aldosterone è indicato nei pazienti diabetici che presentano alcuni dei criteri derivati dall’EPHESUS trial: pazienti già in terapia con i-ACE o sartani e beta bloccanti, che presentano una riduzione della frazione di eiezione (FE < 35-40%), con creatininemia ≤ 2,5 mg/dl nell’uomo e ≤ 2,0 nella donna, e un livello di potassio sierico ≤ 5,0 mEq/L.

Terapia ipolipemizzante

La terapia ipolipemizzante prevede l’utilizzo di alte dosi di statina (atorvastatina 80 mg/die) da intraprendere durante ospedalizzazione. Secondo le attuali linee guida, il goal terapeutico in prevenzione secondaria, è il raggiungimento del valore target di LDL < 70 mg/dl (sebbene sia in corso una rivalutazione dei valori target da raggiungere in prevenzione secondaria, in particolare nei pazienti ad alto rischio), che può essere raggiunto con le alte dosi di statina o, nel caso si dimostri fallimento della monoterapia, con terapia di combinazione o ancora con nuove classi farmacologiche come gli inibitori del PCSK9.

Gestione del controllo glicemico

Attraverso diversi meccanismi, l’iperglicemia è correlata a danno miocardico. L’inibizione dell’ossidazione del glucosio causa morte cellulare dei miociti e danno alla membrana cellulare; l’aumentato livello di catecolamine (ormoni controinsulari) causa ulteriore aumento del danno miocardico; la diuresi osmotica con la conseguente deplezione di volume può ridurre il volume telediastolico; l’iperattivazione piastrinica e l’incrementata risposta infiammatoria aumentano il danno miocardico.

L’iperglicemia è un fattore di rischio indipendente di mortalità, sia nei soggetti diabetici che nei non diabetici, questo vale in particolare nei pazienti con sindrome coronarica acuta, nei quali i valori di glicemia al momento del ricovero sono indipendentemente correlati con la mortalità a breve e a lungo termine. In una metanalisi di 15 trial sull’iperglicemia da stress è stato dimostrato che nei pazienti affetti da diabete mellito ci sia un rischio maggiore di mortalità rispetto ai pazienti normoglicemici e che nei diabetici l’iperglicemia è associata anche allo sviluppo di scompenso cardiaco e di shock cardiogeno.

Altro dato emerso dagli studi è che esiste una relazione a “U” tra la glicemia all’ingresso e la recidiva di IMA o la morte a 30 giorni, con una mortalità e un tasso di recidiva maggiore nei gruppi ipoglicemia e iperglicemia 16. Risulta fondamentale quindi evitare il sovra trattamento della glicemia. Anche l’ipoglicemia, infatti, causa danno, attraverso l’innesco dei meccanismi infiammatori, l’aumento dell’attività piastrinica e l’aumento dell’attività simpatica.

Pertanto è importante stabilire i target glicemici che ci proponiamo di mantenere nel paziente cosiddetto “acuto”, come il paziente affetto da infarto miocardico. Per i pazienti in situazione non critica sono desiderabili valori glicemici pre-prandiali < 140 mg/dl e post-prandiali < 180 mg/dl, se ottenibili senza rischi elevati di ipoglicemia. Per quelli critici vanno mantenuti valori glicemici < 200 mg/dl per evitare disidratazione, perdita calorica, glicosuria e ridurre il rischio di infezione.

L’utilizzo degli ipoglicemizzanti orali in ambiente ospedaliero presenta numerose limitazioni. Nel paziente acuto ricoverato la capacità di alimentarsi può essere compromessa, lo stato nutrizionale variabile e le condizioni cliniche instabili.

Gli antidiabetici orali hanno, generalmente, lunga durata d’azione, il loro effetto sulla glicemia non è immediato e il dosaggio non è facilmente modificabile in rapporto alle necessità cliniche. Per tali motivi sono poco duttili e maneggevoli ed espongono il paziente al rischio d’ipoglicemia. La terapia insulinica nel paziente acuto ospedalizzato iperglicemico offre maggiori garanzie di maneggevolezza, efficacia e sicurezza rispetto agli antidiabetici orali, per cui la somministrazione d’insulina è la terapia di scelta nel paziente ospedalizzato non stabilizzato.

La gestione clinica del paziente passa tradizionalmente attraverso tre fasi: a) acuta, dalla diagnosi al trattamento intensivo, che può essere identificata temporalmente nelle prime 24-48 h e varia a seconda delle condizioni di gravità del paziente durante il ricovero; b) di transizione e trasferimento in ambiente non intensivo; c) di stabilizzazione e dimissione.

In fase acuta distinguiamo il paziente iperglicemico critico e quello non critico. Intendiamo come critico il paziente che presenta shock cardiogeno, infarto anteriore esteso o condizioni che rendono necessario il digiuno. In questo caso risulta più appropriato procedere con un protocollo di tipo infusivo. Dopo aver ottenuto una stabilità glicemica adeguata, si può passare alla terapia sottocute, valutando il fabbisogno insulinico del paziente. Nel paziente non critico, che si alimenta, si può optare invece per uno schema insulinico sottocute. Nella fase di transizione e dimissione, è fondamentale conoscere i livelli di emoglobina glicata per discernere tra paziente diabetico e paziente iperglicemico. Accertata l’eventuale diagnosi di diabete, è utile proseguire con l’insulina sottocute fino alla dimissione, valutando l’eventuale shift a terapia ipoglicemizzante orale con metformina o inibitori di SGLT2 o a trattamento con analoghi del GLP1.

Esula dal contesto una disamina delle principali linee di terapie, ma si farà cenno ad alcune classi di farmaci che hanno un significativo risvolto nella gestione del trattamento del paziente cardiopatico. Un beneficio clinico è stato dimostrato con inibitori del co-trasportatore sodio glucosio (SGLT-2). In particolare nell’EMPA-REG OUTCOME Trial, l’utilizzo di empaglifozin ha mostrato beneficio sia in termini di riduzione di mortalità cardiovascolare che in termini di riduzione di ospedalizzazione per scompenso cardiaco 17. Un simile effetto è stato osservato anche con gli analoghi del recettore glucagon-like-peptide-1 (GLP-1): in analisi post-hoc del LEADER Trial è stata dimostrata una riduzione di eventi avversi cardiovascolari maggiori con l’uso di terapia con liraglutide. In un recente studio sono stati riportati i benefici effetti cardiovascolari secondari all’aumentata stimolazione GLP-1 sia con l’utilizzo di analoghi che con inibitori delle dipeptidil-peptidasi IV (DDP-4); oltre agli effetti sulla riduzione della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa, sul rimodellamento cardiaco e sulla vasodilatazione, è stato osservato un effetto cardioprotettivo contro il danno da ischemia/riperfusione con riduzione dello stunning miocardico e secondaria riduzione dell’area infartuale 18. Nonostante ciò, nessuno di questi farmaci ha dati solidi per l’utilizzo durante le fasi acute della sindrome coronarica acuta.

Nonostante i benefici effetti già descritti dei tiazolidinedioni, va sottolineato che questa categoria di farmaci nel paziente con scompenso cardiaco è controindicata, poiché la ritenzione di acqua può contribuire al peggioramento del compenso emodinamico 19.

Conclusioni

Il paziente diabetico con evento coronarico acuto presenta delle differenze sostanziali rispetto al paziente non diabetico. Accanto a un maggior profilo di rischio, la severità dell’evento coronarico è maggiore sia per una più estesa coronaropatia che per la presenza di alterazioni miocardiche intrinseche, che rendono il cuore del diabetico meno tollerante all’insulto ischemico. L’ecocardiografia è fondamentale per valutare la funzionalità cardiaca e il danno miocardico post-infartuale. La terapia presenta alcune differenze rispetto al paziente non diabetico sia in termini di terapia antiaggregante, che nella gestione delle procedure interventistiche; tra i farmaci antidiabetici orali sussistono evidenze per un maggior profilo di sicurezza e di efficacia in termini di effetti cardiovascolari di alcune classi farmacologiche. La conoscenza di questi aspetti è fondamentale per migliorare la prognosi a lungo termine del paziente diabetico che va incontro a evento coronarico auto.

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