facebook


 	    
 	    
 	        
 	    
 	    
 	    
 	    









	
		

Il trattamento del diabete mellito tipo 2 secondo le nuove indicazioni ADA/EASD e SID/AMD

Le nuove linee guida dell’ADA, successive alla Consensus ADA/EASD, e quelle italiane della SID/AMD hanno evidenziato e rafforzato alcuni interessanti concetti sull’impostazione della first-line therapy e hanno costruito i rispettivi algoritmi terapeutici in due modalità non strettamente sovrapponibili. Inoltre, grande attenzione è stata data sia alla gestione di quei presidi terapeutici studiati recentemente nei grandi trial sugli outcome cardiovascolari sia alla gestione tailor made del paziente con diabete tipo 2.

R. Mazzilli, R. Vari, F. Casile, G. Defeudis - Unità di Endocrinologia e Diabetologia, Università Campus Bio-Medico di Roma

GIDM e diabete


10 dicembre 2019

Il trattamento del diabete mellito tipo 2 secondo le nuove indicazioni ADA/EASD e SID/AMD

Introduzione

Il diabete tipo 2 (DM2) è una complessa patologia multifattoriale che è in continua crescita a livello mondiale, con una prevalenza media del 5%, variabile tra varie zone territoriali. In virtù di tale crescita, nuove evidenze hanno rimarcato il ruolo strategico dell’attività fisica regolare e della dieta bilanciata e hanno evidenziato il ruolo primario della metformina. Tali evidenze, come si evince dalle linee guida (LG) e Consensus dell’American Diabetes Association (ADA) 1 ed European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2 e della Società Italiana di Diabetologia (SID) e Associazione Medici Diabetologi (AMD) 3, hanno ribadito l’utilizzo della metformina già in first line therapy. Le fasi successive della gestione terapeutica del DM e le diverse modalità di organizzazione delle flowchart adottate da SID/AMD e ADA verranno ulteriormente discusse in questo testo.

Un ulteriore punto di congiunzione tra le due produzioni societarie è stato il ricorso a un trattamento tailor-made per ogni singolo paziente, con particolare attenzione alla safety cardiovascolare e quindi ai potenziali effetti glicemici, sulle ipoglicemie, ed extra glicemici, su pressione arteriosa e peso, non tralasciando l’importanza di seguire un corretto stile di vita.

La First Line Therapy

Lifestyle

Le LG AMD-SID e dell’ADA 1 3 sottolineano l’importanza del ruolo attivo del paziente diabetico nella gestione del proprio piano di cura in termini di automonitoraggio, di educazione all’autogestione e, soprattutto, del seguire un corretto stile di vita.

Come ribadito dalle società scientifiche citate, l’adottare un corretto lifestyle è alla base sia della fase di prevenzione del diabete che del trattamento terapeutico, comprendendo gli aspetti nutrizionali, l’attività fisica, il percorso di counselling per abolire l’abitudine tabagica e la cura degli aspetti psicosociali 4.

Dal punto di vista nutrizionale le LG AMD-SID pongono l’accento sull’importanza della dieta mediterranea, quale modello alimentare ricco di fibre provenienti da ortaggi, frutta e cereali non raffinati e povera di grassi di origine animale. Le LG ADA, invece, non indicano un determinato modello alimentare, né una percentuale ideale di calorie derivanti da carboidrati, proteine e grassi per i soggetti con DM2, ma consigliano una distribuzione dei macronutrienti individualizzata in base alle abitudini alimentari, alle preferenze e agli obiettivi metabolici dei singoli pazienti; inoltre, viene incoraggiata la scelta di alimenti a basso indice glicemico e viene scoraggiato il consumo di bevande zuccherate o dolcificate, preferendo il consumo di acqua.

Date queste premesse e indicazioni, si ribadiscono tali concetti anche in tutti i soggetti obesi (BMI > 30 kg/m2) e in sovrappeso (BMI 25,0-29,9 kg/m2), consigliando un calo ponderale da ottenere combinando una riduzione dell’apporto calorico e aumentando il dispendio energetico. A tal riguardo, entrambe le LG hanno specificato durata e intensità dell’attività fisica a seconda dell’età del paziente (Tabella I).

Tabella I. Indicazioni su durata e intensità dell’attività fisica. EF= esercizio fisico.

L’obiettivo del trattamento farmacologico del DM2 è principalmente quello di raggiungere il target terapeutico (in termini di glicemia e di emogobina glicosilata, HbA1c), minimizzando gli effetti collaterali. Come già evidenziato in precedenza, AMD-SID 3 e ADA 1 sono concordi nel considerare la metformina come il farmaco di prima scelta nel trattamento del DM2. L’efficacia, la sicurezza, la tollerabilità e i bassi costi consentono di inserire questo farmaco già alla diagnosi di DM2, insieme all’intervento sullo stile di vita. Il meccanismo d’azione della metformina è la riduzione della produzione epatica di glucosio, senza interferire con la produzione d’insulina, per questo motivo il rischio d’ipoglicemie è risultato analogo al placebo 5. Le LG suggeriscono di iniziare il trattamento con 500 mg 1-2 volte/die ai pasti, da aumentare a 1000 mg 2 volte/die. Il dosaggio massimo da poter raggiungere è di 3000 mg in Europa e 2550 mg negli Stati Uniti. Se utilizzata in associazione ad altri farmaci, il dosaggio consigliabile è di 2000 mg/die 2.Metformina

Nei pazienti a rischio d’insufficienza renale acuta e in presenza di un filtrato glomerulare (GFR) < 30 ml/min l’utilizzo è da evitare, mentre con un filtrato < 45 ml/min può essere utilizzata con cautela. Infine, la metformina ha mostrato anche un effetto sulla riduzione della mortalità e morbilità cardiovascolare nei confronti del placebo 6 7.

Gestione terapeutica successiva alla First Line: tra SID/AMD e ADA/EASD

SID/AMD

Gli Standard italiani per la cura del diabete mellito 3, oltre a raccomandare un lifestyle equilibrato e la metformina, laddove tollerata e non controindicata, tendono a relegare l’utilizzo di farmaci meno recenti (sulfaniluree o glinidi) alla terza scelta, preferendo quelli più innovativi e recenti (GLP-1 RA, agonisti glucagon-like peptide 1 receptor; SGLT2i, inibitori del sodium-glucose cotransporter 2, DPP4i, inibitori della DPP4, glitazoni). Tra i principali obiettivi considerati per la costruzione dell’algoritmo terapeutico c’è stata l’attenzione al raggiungimento di target glicemici ben definiti che possano consentire di rallentare il più possibile l’insorgenza di complicanze acute o croniche. È in questo contesto che il valore dell’HbA1c assume un ruolo decisivo il cui target varia in base al tipo di farmaci utilizzati (Fig. 1).

HbA1c: i target

Come anticipato, il target della HbA1c va considerato prevalentemente in base all’età del paziente, alle comorbidità e alla terapia assunta. Nel caso di utilizzo di farmaci non ipoglicemizzanti in soggetti non complicati il target è 6,5%. Nel caso di utilizzo di farmaci ipoglicemizzanti, il target è tra 6,6 e 7,5%. In età pre-scolare, in adolescenza e nella popolazione fragile il limite può essere di 8%.

Figura 1. L’algoritmo terapeutico nel DM2 (da Standard italiani per la cura del diabete mellito, SID/AMD 2018) 3.

DPP4i: inibitori della DPP4; Pio: Pioglitazone; SGLT2i: inibitori di SGLT2; GLP1 RA: agonisti del recettore SGLT2; AGI: inibitori della a-glucosidasi; SU: sulfaniluree o glinidi.

L’algoritmo terapeutico

Lo schema terapeutico indicato delle LG italiane 3 si può sostanzialmente suddividere in trattamento insulinico e non insulinico, da scegliere in base al tipo scompenso glicemico in atto.

a) Terapia non insulinica: la metformina, come detto, è il primo farmaco da utilizzare; in caso di un scompenso glicometabolico marcato o in presenza di sintomatologia indotta dal diabete, può essere considerata anche una associazione a due farmaci già in first-line. In caso di mancato raggiungimento del target glicemico è consigliata l’aggiunta di un terzo farmaco. In particolare:

  • per i pazienti obesi, il trattamento indicato è quello non oressizzante, quale la metformina, il GLP-1, il SGLT2i e i DPP4i;
  • per i pazienti con pregressi eventi cardiovascolari è consigliato l’utilizzo di SGLT2i, GLP1-RA long acting oppure il pioglitazone;
  • per i pazienti a rischio di ipoglicemia sono sconsigliate le sulfaniluree, caratterizzate da minore tollerabilità.

b) Terapia insulinica: da iniziare in prima battuta in caso di grave scompenso glicemico, in presenza di chetoacidosi o di sindrome iperosmolare. Può essere iniziata in caso di fallimento della terapia non insulinica, eventualmente anche in add on alla metformina e non necessariamente in via definitiva.

ADA/EASD

La Consensus delle due società scientifiche recentemente redatta 2, come già evidenziato, conferma la first e la second line therapy della SID/AMD 3, e consiglia un iter terapeutico diversificato in base ai soggetti con patologia cardiovascolare accertata (aterosclerotica (ASCVD), heart failure (HF) o insufficienza renale cronica (IRC) e non accertata, prediligendo quella categoria di farmaci (SGLT2i) che i recenti trial clinici hanno mostrato solide evidenze sulla safety e sulla riduzione del rischio cardiovascolare. Inoltre, il concetto già consolidato negli ultimi Standard di cura italiani di utilizzare le sulfoniluree solo in third line evidenzia un aspetto che va a svantaggio della spesa sanitaria prediligendo, però, la safety del paziente contro l’elevato rischio d’ipoglicemie e di ciò che ne potrebbe conseguire.

HbA1c: i target

Il target di Hba1C per la popolazione adulta è di 7%. Per soggetti non a rischio d’ipoglicemia o di altri effetti collaterali, con nuova diagnosi di diabete, o in monoterapia con metformina, è suggeribile un cut-off più stringente di HbA1c: < 6,5%. Per i pazienti con storia d’ipoglicemia, aspettativa di vita limitata, complicanze micro/macrovascolari, importanti comorbidità è consigliato un target < 8%.

L’algoritmo terapeutico

Come detto, la first-line therapy rimane saldamente rappresentata dall’utilizzo di metformina associata a un adeguato stile di vita, relegando la terapia insulinica nelle prime fasi di patologia unicamente nel caso in cui alla diagnosi siano presenti: HbA1c ≥ 10% o una glicemia ≥ 300 mg/dL e/o sintomi d’iperglicemia quali poliuria e polidipsia o fenomeni catabolici, quale il calo ponderale. L’indicazione a passare a una terapia farmacologica orale è consigliata appena si verifichi una completa remissione del quadro glucotossico.

Dunque, l’algoritmo per la scelta del secondo farmaco da inserire nella duplice terapia, dopo mancato raggiungimento del target entro tre mesi, si basa sostanzialmente sulla scelta del farmaco che possa avere effetti protettivi in presenza di comorbidità cardiovascolari e/o renali quali le ASCVD, HF o CKD. Infine, la scelta può essere effettuata considerando: l’effetto ipoglicemizzante, l’impatto sui costi o sul rischio di effetti collaterali o le preferenze del paziente (Fig. 2).

Per i pazienti che non presentano ASCVD o CKD, aggiungere alla metformina: glitazoni, DPP-4i, SGLT2i, GLP-1 RA, insulina basale; sulfaniluree. La scelta della classe farmacologica e della specifica molecola da aggiungere si basa su gli effetti specifici e sui fattori relativi al paziente precedentemente citati.

In particolare:

  • per i pazienti con ASCVD, la scelta consigliata è su GLP-1 RA o su SGLT2i, in quanto tali molecole hanno dimostrato ridurre i rischi cardiovascolari 7-11;
  • per i pazienti con alto rischio di HF o con HF, il farmaco consigliato è un SGLT2i, in presenza di GFR a target;
  • per i pazienti con CKD con un GFR non a target o SGLT2i non tollerato, è consigliato l’utilizzo di GLP-1RA;
  • per i pazienti con ASCVD, HF o CKD non accertati la scelta del secondo farmaco da aggiungere alla metformina non dispone ancora di evidenze sperimentali. I farmaci consigliati sono, con le dovute indicazioni e considerate le caratteristiche del paziente, DPP-4i, GLP-1RA, SGLT2i o TZD.

Per i pazienti che necessitano di un terzo farmaco per raggiungere il target glicemico, prima di proporre l’insulina basale, le due società consigliano di considerare GLP-1 RA o, nel caso in cui la HbA1c sia > 10% o più di 2 punti percentuali fuori target, di provare delle formulazioni iniettabili con combinazioni di insulina basale e GLP-1 RA.

Si riconferma il trend per cui le sulfaniluree non siano il farmaco da preferire: nella checklist ADA 1 sono consigliate (in duplice o triplice terapia) prevalentemente nel caso in cui coesista una problematica di tipo economico.

In tutti i casi, la terapia farmacologica deve essere continuamente riesaminata per quanto concerne efficacia, effetti collaterali e altri fattori che possano gravare sul paziente.

Figura 2. L’algoritmo terapeutico per il trattamento del DM2 (da ADA, 2019; Davies et al., 2018, mod.) 1 2.

ASCVD: atherosclerotic cardiovascular disease; CKD: chronic kidney disease; CV: cardiovascular; CVD: cardiovascular disease; CVOTs: cardiovascular outcomes trials; DPP-4i: dipeptidyl peptidase 4 inhibitor; eGFR: estimated glomerular filtration rate; GLP-1 RA: glucagon-like peptide 1 receptor agonist; HF: heart failure; SGLT2i,: sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor; SU: sulfonylurea; TZD: thiazolidinedione.

Il diabete e il danno renale

Oltre alle patologie cardiovascolari, il diabetologo si trova a interfacciarsi con pazienti che hanno sviluppato una riduzione della funzionalità renale. A venire in aiuto alle scelte da attuare sulla terapia da adottare in tali condizioni la SID e AMD hanno costruito una tabella (Fig. 3) che indica quando e fin quando una farmaco antiperglicemizzante possa essere utilizzato.

Figura 3. Terapia non insulinica nel DM2 in presenza di insufficienza renale cronica (da Standard italiani per la cura del diabete mellito, SID/AMD 2018) 3.

Verde: utilizzabile senza aggiustamenti di dose. Giallo: utilizzabile con cautela e/o aggiustando le dosi. Rosso: controindicato. a Utilizzabile per eGFR fino a 25 ml/min*1,73m2; b Utilizzabile per eGFR fino a 15 ml/min*1,73m2; c Iniziare la terapia, senza necessità di aggiustamenti di dosi, se eGFR supera 60 ml/min*1,73m2; se, durante la terapia, eGFR scende sotto 45 ml/min*1,73m2, sospendere farmaco.

Terapia insulinica

Nei casi in cui il controllo glicemico con i farmaci non insulinici non si dovesse rivelare adeguato, in presenza di chetoacidosi o nei casi di sindrome iperosmolare, è necessario iniziare la terapia insulinica.

Le LG ADA 1 specificano la necessità di iniziare il trattamento insulinico anche alla diagnosi, se l’HbA1c è maggiore di 10%.

Per quanto riguarda la tipologia, gli analoghi lenti e rapidi sono preferibili ai corrispettivi umani, NPH e regolare. Schemi e dosaggi devono essere valutati sulla base delle glicemie giornaliere e sull’aderenza alla terapia da parte del paziente. Se possibile, è consigliato l’utilizzo concomitante della metformina. In aggiunta o in alternativa a questa, anche al fine di ridurre le dosi giornaliere di insulina, possono essere utilizzati SGLT-2, GLP-1 RA e inibitori DPP4i (Fig. 4).

Infine, per determinate categorie selezionate di pazienti, il microinfusore può essere considerato in pazienti in trattamento basal-bolus con controllo non ottimale.

Figura 4. L’algoritmo per il trattamento con la terapia insulinica (da ADA, 2019, mod.) 1.

Bibliografia

1 American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diab Care 2019;42(Suppl 1).

2 Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2018;41:2669-701.

3 AMD-SID. Standard italiani per la cura del Diabete Mellito, 2018.

4 Absetz P, Oldenburg B, Hankonen N, et al. Type 2 diabetes prevention in the real world: three-year results of the GOAL lifestyle implementation trial. Diabetes Care 2009;32:1418-2.

5 Saenz A, Fernandez-Esteban I, Mataix A, et al. Metformin monotherapy for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2005:CD002966.

6 Lamanna C, Monami M, Marchionni N, et al. Effect of metformin on cardiovascular events and mortality: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab 2011;13:221-8

7 UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS). Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type-2 diabetes. BMJ 1998;317:703-13.

8 Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. EMPAREG OUTCOME Investigators. empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-28.

9 Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:644-57.

10 Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311-22.

11 Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:1834-44


Hai trovato quello che cercavi?

Se No, vuoi lasciarci un tuo commento?

Scopri la sezione per i pazienti.

Stile di vita, salute, prevenzione e medicina. Per persone con diabete e non solo.