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GIDM e diabete

Infezioni nel soggetto diabetico

Autore: V. Gentile, S. Spiezia - Malattie Infettive e Tropicali, Medicina Interna e dei Trapianti, Università della Campania Luigi Vanvitelli, Napoli

I pazienti diabetici presentano un aumentato rischio di mortalità per infezioni, le quali si presentano decisamente più severe e che più spesso tendono a complicarsi rispetto a quelle della popolazione generale.

Infezioni nel soggetto diabetico

Tra le condizioni più severe e frequenti che si associano a questa malattia ricordiamo in particolare la sindrome del piede diabetico, la quale può iniziare come un’infezione di cute e tessuti molli ed evolvere verso l’osteomielite fino a necessitare di amputazione nei casi più gravi. Inoltre il diabete risulta essere il principale fattore di rischio per infezioni tipiche di questa malattia, come la mucormicosi e la melioidosi.  Il diabete mellito sembrerebbe essere una patologia più complessa della semplice alterazione glicemica. L’aumentato rischio di mortalità risulta infatti essere correlato a diversi fattori legati alla patologia, tra cui non solo l’alterato metabolismo, ma anche le diverse disfunzioni a carico del sistema cardiovascolare e renale, nonché immunitario, le quali interagiscono indipendentemente con la risposta al patogeno. Pertanto risulta chiaro e di fondamentale importanza che i pazienti diabetici vengano regolarmente tenuti sotto controllo da diverse figure specialistiche in grado di raggiungere una diagnosi precoce e raccomandare un trattamento efficace prima che si siano instaurate gravi complicanze.

I pazienti affetti da diabete mellito presentano un’aumentata mortalità rispetto alla popolazione generale. Questo è dovuto principalmente a problemi correlati all’aumentato rischio di malattie cardiovascolari e cancro, ma anche alla maggiore incidenza di complicanze infettive che contribuiscono in maniera decisiva alla ridotta aspettativa di vita 1.

Epidemiologicamente, i soggetti con diabete tipo 1 (DT1) hanno il quadruplo di probabilità di ricoveri ospedalieri per infezioni, mentre nel diabete tipo 2 (DT2) si ha il doppio del rischio rispetto ai soggetti non diabetici 2.

Nonostante vi siano dati discordanti sull’aumentato rischio di infezioni nel paziente diabetico, è indubbia, in tali soggetti, l’aumentata mortalità associata a infezioni, poiché risultano decisamente più severe e il rischio di complicanze, a esse correlate, più frequente.

In particolare, la sindrome del piede diabetico rappresenta una delle complicanze più frequenti e gravi. Si verifica nel 15-25% di tutti i pazienti con diabete e circa 1/4 delle persone con piede diabetico sviluppa una complicanza che va dalla semplice infezione cutanea, all’osteomielite fino all’amputazione 3.

È stato visto che di questi pazienti, circa il 50% muore entro i 3 anni successivi all’amputazione 4.

Alla base della sindrome vi sono diverse concause.

Da una parte la neuropatia motoria porta ad alterazioni osteoarticolari, che insieme all’atrofia muscolare dovuta in parte anche alla angiopatia, culmina nel piede di Charcot, piede deforme tipico della patologia diabetica.

La neuropatia autonomica comporta la diminuzione della sudorazione, con conseguente secchezza cutanea. Questi meccanismi esitano nella formazione di un callo che, esposto a microtraumi continui, va incontro a emorragie subcutanee 6. La concomitante angiopatia e un alterato controllo glicemico determinano l’alterata guarigione della ferita ed esito in ulcera 2 6.

La neuropatia sensoriale comporta la ridotta capacità nel sentire il dolore. Il paziente diabetico spesso avverte il dolore quando si è già instaurata un’infezione.

Per questo motivo è essenziale che il paziente con diabete mellito venga periodicamente sottoposto a una valutazione specialistica, così da gestire la problematica fin da subito, utilizzando delle calzature adatte alla ridistribuzione della pressione sul piede 7, in modo da evitare la formazione dell’ulcera e le eventuali complicanze. Nel caso in cui l’ulcera sia già presente, è opportuno che il paziente venga valutato affinché pratichi delle medicazioni adeguate, nonché eventuali approfondimenti diagnostici.

La prima cosa che lo specialista deve considerare è la presenza di infezione a livello dell’ulcera. Si definisce infetta un’ulcera quando sono presenti segni locali come eritema, edema, secrezioni purulente, o sistemici come febbre e indici di flogosi alterati 8. In base all’estensione e alla profondità, nonché alla presenza di sintomi di infezione sistemica, la gravità delle ulcere infette si classifica in lieve, moderata e severa 8.

Una volta che si è considerata un’ulcera come infetta, è essenziale effettuare una diagnosi microbiologica per orientare una terapia antibiotica mirata. Questo si rende possibile prelevando un campione di tessuto profondo, tramite curettage della ferita o biopsia ossea, se si sospetta osteomielite sottostante.

Non bisogna mai praticare tamponi cutanei superficiali, poiché inducono facilmente a una diagnosi errata. Infatti la pelle presenta una flora saprofitica normale e tramite il tampone si rischia di isolare batteri commensali e contaminanti, piuttosto che il reale agente eziologico dell’infezione 8.

Un altro step fondamentale nel caso della presenza di ulcera infetta è l’esecuzione di esami strumentali quali RX e RMN, importanti per valutare la presenza di osteomielite.

La diagnosi di osteomielite cronica risulta particolarmente difficile nei pazienti diabetici, poiché, a causa della presenza di ulcere cutanee, questi soggetti possono sviluppare un’infezione ossea prima che l’osso risulti chiaramente visibile 7.

Se l’ulcera è profonda ed estesa, con diametro maggiore di 2 cm2 e fatica a guarire dopo diverse settimane, o se l’osso risulta visibile, è verosimile che si sia già instaurata un’osteomielite.

L’osteomielite è infatti una complicanza frequente del piede diabetico, dovuta alla diffusione dell’infezione nell’osso dal tessuto molle adiacente.

Tra i fattori di rischio per l’osteomielite non ematogena, oltre al diabete di per sé, ritroviamo anche la malattia vascolare periferica e la scarsa guarigione delle ferite, tipiche di questi pazienti.

In generale, questo tipo di osteomielite è più frequentemente polimicrobica e vede lo Staphylococcus aureus (S. Aureus) (incluso quello meticillino resistente), gli Staphylococci coaugulasi negativi e i Bacilli Gram- come principali agenti eziologici 7. Si può presentare come un’infezione acuta, con l’insorgenza di sintomi nell’arco di giorni, manifestandosi con dolore sordo associato o meno al movimento dell’arto coinvolto, che può presentarsi caldo, eritematoso e gonfio e associarsi a sintomi sistemici come febbre, leucocitosi e indici di flogosi alterati.

Nel caso del paziente diabetico è più frequente la forma cronica, la quale si manifesta invece con dolore, eritema o gonfiore spesso associati alla presenza di una fistola drenante pus verso l’esterno, segno patognomonico di osteomielite cronica.

I sintomi sistemici possono essere più sfumati, associandosi più spesso a febbricola piuttosto che a febbre.

Anche in questo caso, per un corretto management, è essenziale che si pratichi un esame colturale tramite biopsia ossea o anche aspirato di secrezioni purulente (dalla ferita o dalla fistola). Questo approccio risulta fondamentale, poiché, essendo la terapia nella maggior parte dei casi di lunga durata (da 6 a 8 settimane almeno), si rischierebbe di non risolvere l’infezione, utilizzando un farmaco inefficace contro il germe realmente causa dell’osteomielite. In alcuni casi, si può ridurre la durata della terapia a 1-2 settimane, quando ad esempio il materiale infetto venga asportato chirurgicamente 8.

Oltre che cause della sindrome del piede diabetico, la neuropatia e l’angiopatia determinano anche un maggiore rischio di infezioni cutanee sia batteriche che fungine, essendo alla base dell’aumentata insensibilità che il paziente ha rispetto ai microtraumi, esponendolo all’interruzione della barriera cutanea e all’entrata dei microrganismi. Inoltre il pH cutaneo sembrerebbe essere aumentato nei pazienti diabetici e questo promuove la colonizzazione batterica 10.

Il paziente affetto da diabete mellito risulta spesso colonizzato da S. Aureus, in particolare meticillino-resistente, con una prevalenza maggiore rispetto ai non diabetici 1.

Lo S. Aureus è un organismo gram positivo che si trova normalmente sulla cute, ed è il principale responsabile di infezioni quali follicolite, ascessi cutanei e impetigine. Infezioni cutanee piogeniche ricorrenti devono porre il sospetto riguardo a una condizione diabetica sottostante.

La follicolite è caratterizzata da piccole pustole a livello dei follicoli piliferi e nella maggior parte dei casi un antibiotico topico è sufficiente per la guarigione. Gli ascessi cutanei sono invece dei noduli rossi ripieni di pus, caldi e dolenti, per la cui risoluzione è necessaria l’incisione affinché il materiale purulento venga drenato.

L’impetigine contagiosa è una patologia comune, causata dallo S. Aureus o meno frequentemente dallo Streptococcus b-emolitico. È caratterizzata da piccole bolle a cluster che evolvono in croste giallastre color del miele (mieliceriche), localizzate prevalentemente a livello degli orifizi, dove è più frequente trovare lo S. Aureus, o a livello del tronco e degli arti (nella forma streptococcica). Mentre nelle forme lievi è sufficiente utilizzare un disinfettante topico, la mupirocina, nelle forme più severe è opportuno che vengano somministrati antibiotici sistemici, a base di amoxicillina-amoxicillina/clavulanato o cotrimossazolo in caso di resistenza alle penicilline 9.

Lo Streptococco b-emolitico di gruppo A è responsabile anche di altre infezioni cutanee più frequenti nel paziente diabetico, quali l’ectima, l’erisipela e la cellulite. L’ectima è una piodermite caratterizzata da bolle, vescicole e pustole che esitano in ulcere, estendendosi fino al sottocute. È strettamente associato all’impetigine e può essere considerato una sua complicanza.

L’erisipela è un’infezione superficiale che interessa la cute con coinvolgimento del derma, caratterizzata da eritema dolente, rosso brillante con chiara demarcazione dalla cute sana (segno dello scalino), che si manifesta più frequentemente a livello degli arti inferiori. È frequente nei pazienti anziani con multiple comorbidità specialmente diabete mellito e insufficienza renale, ed è strettamente correlata al linfedema. La terapia è a base di b- lattamici sistemici ed è necessario la risoluzione del linfedema poiché ne inficia la guarigione, nonché aumenta il rischio di recidive.

Inoltre, anche la terapia insulinica può, in un certo senso, predisporre a infezioni cutanee locali. Il rischio di infezioni batteriche sembra infatti essere correlato al numero di iniezioni giornaliere, risultando ridotto in quei pazienti portatori di pompa a infusione 11.

Tra le infezioni cutanee una a elevato rischio quod vitam per il paziente è la fascite necrotizzante, patologia caratterizzata dalla necrosi non solo di derma e ipoderma, ma coinvolgente anche la fascia dei muscoli, fino al tessuto muscolare 12.

È rapidamente progressiva e necessita dell’interazione di diverse figure specialistiche per essere gestita in maniera appropriata. In particolare, è necessario l’intervento dell’infettivologo affinché venga iniziata prontamente una terapia antibiotica, inizialmente empirica ad ampio spettro, che copra sia gram- negativi che gram +, a base di piperacillina/tazobactam (o meropenem) e vancomicina +/- gentamicina (se si sospetta la presenza di un germe producente tossine) 13; l’intervento del chirurgo per eseguire tempestivamente un debridment dei tessuti necrotici, i quali a loro volta verranno messi in coltura per conseguire a una terapia antibiotica mirata; l’intervento dell’anestesista-rianimatore considerando che si tratta di un’infezione altamente letale. In base all’eziologia batterica esistono diversi tipi di fascite necrotizzante, ma la forma più frequente risulta decisamente essere quella di tipo polimicrobico (definita di tipo 1) che vede la presenza sia di germi gram + che gram-, aerobi e anaerobi. Questo genere di fascite è particolarmente frequente nei pazienti con multiple comorbidità e in particolare nel diabete mellito, e coinvolge il tronco, le zone sacrali e gli arti.

La forma che coinvolge il perineo prende il nome di gangrena di Fournier e si verifica soprattutto come una complicanza del diabete mellito scompensato in pazienti anziani maschi, ma anche in alcolisti, in individui malnutriti e più in generale negli immunodepressi. Come detto precedentemente, nella maggior parte dei casi l’eziologia dell’infezione è polimicrobica, causata sia da germi aerobi che anaerobi, ma in questo caso specifico con un’importante prevalenza degli anaerobi, responsabili del tipico odore fetido e penetrante che esala dai tessuti infetti.

Oltre che a infezioni cutanee di origine batterica, il paziente diabetico sembra più a rischio di sviluppare infezioni fungine, sia a carico della cute che delle mucose, in cui la Candida albicans sembra essere il patogeno con maggior prevalenza 9.

La candidiasi è una comune infezione nei pazienti diabetici, tant’è che, se ricorrente, deve far sospettare una condizione di diabete sottostante. Clinicamente si manifesta come un rash pruriginoso che può evolvere verso vescicolo-pustole seguito da macerazione e poi fissurazione. Le infezioni della mucosa invece si manifestano come papule biancastre e placche che possono evolvere fino a divenire erosioni eritematose.

Nei pazienti diabetici sono comuni anche le infezioni a carico dei tegumenti, causate da dermatofiti come la dermatofitosi cutanea e l’onicomicosi, nonché la Tinea pedis (o piede d’atleta) causata da Trychophyton rubrum, la quale, determinando fissurazione della cute, può predisporre anche a infezioni batteriche secondarie, in particolare l’erisipela e la cellulite. Pertanto, anche questo genere di infezioni deve essere diagnosticato e trattato accuratamente in questi pazienti 9 10.

Anche la cute del tratto otorinolaringologico sembra essere più a rischio di infezioni batteriche nei pazienti affetti da diabete. L’otite esterna maligna è una severa infezione che colpisce principalmente pazienti anziani con diabete o pazienti immunodepressi, causata nella maggior parte dei casi da Pseudomonas aeruginosa, ma che più raramente vede il coinvolgimento anche dello S. Aureus resistente alla meticillina (MRSA). È caratterizzata da otalgia severa e persistente, e otorrea purulenta maleodorante, fino nei casi più gravi a coinvolgimento dei nervi cranici (particolarmente dal V al VII) e dell’osso. È infatti conosciuta anche come osteomielite della base cranica e l’osso più frequentemente coinvolto è quello temporale. La diagnosi prevede pertanto l’esecuzione di un indagine TC in questa sede, ma anche e soprattutto la biopsia ossea, sia per ragioni microbiologiche, affinché venga praticata una terapia antibiotica mirata, ma anche per escludere una neoplasia maligna, con la quale la patologia è spesso in diagnosi differenziale. La terapia prevede un approccio sia di tipo chirurgico con debridment osseo, che medico con terapia antibiotica. Solitamente il trattamento antibiotico è a base di fluorochinoloni e/o un’associazione aminoglicoside/penicillina semisintetica sia per via sistemica che topica e deve essere praticato per almeno sei settimane 13.

Nel caso delle vie urinarie, è stato visto che generalmente il diabete mellito è associato a un aumento di circa 3-4 volte il rischio di batteriuria asintomatica, in particolare nelle donne in insulino-terapia e quelle con una durata della malattia superiore ai 10 anni 17. Il rischio di IVU (infezioni vie urinarie) invece, non risulta essere aumentato rispetto alla popolazione generale, tant’è che il paziente diabetico con scarso controllo glicemico non viene automaticamente considerato essere affetto da una IVU complicata a meno che non abbia sintomi correlabili a un’infezione delle alte vie urinarie o un’infezione sistemica 14. Ricordiamo che la batteriuria asintomatica non significa infezione e pertanto non deve essere trattata come tale. Uniche due eccezioni: le donne in gravidanza e quei pazienti che devono andare incontro a operazioni urologiche che prevedono sanguinamento della mucosa con il rischio di batteriuria a partire dalle vie urinarie 14.

In ogni caso, questi pazienti risultano avere un rischio più elevato per infezioni più gravi e complicate, come pielonefrite, ascessi renali, necrosi papillare e sepsi.

Durante un episodio acuto di sepsi, sia il sistema immunitario innato che adattativo si trovano in un costante stato di fluttuazione: si attivano per rispondere alla presenza del patogeno e allo stesso tempo tentano di ristabilire l’omeostasi una volta aver eliminato il microrganismo. Questo continuo oscillamento si crede che sia associato a un’infiammazione continua che contribuisce al danno d’organo e alle complicanze infettive. Allo stesso tempo nel paziente diabetico si assiste a un’infiammazione cronica, che in maniera simile, porta a un costante flusso di attivazione e disattivazione. Risulta pertanto chiaro perché nel paziente diabetico si abbia un’aumentato rischio di mortalità e di morbilità in condizioni di sepsi 16.

Nel caso della pielonefrite, una forma tipica è quella enfisematosa 1, grave e rara infezione necrotizzante del rene e dello spazio perirenale dovuta a batteri gasogeni, in cui la terapia antibiotica sistemica spesso risulta essere poco efficace se non combinata a drenaggio o addirittura nefrectomia. Soprattutto le donne ne sono affette, con il diabete mellito che risulta essere il fattore di rischio principale, presente dal 70 al 90% dei pazienti.

Il rischio di sviluppare IVU sembra inoltre aumentato nei pazienti in terapia con inibitori SGLT-2, farmaci che riducono il glucosio nel sangue aumentandone l’escrezione a livello urinario. In questi pazienti il rischio è in ogni caso lieve, mentre risulta chiaramente aumentata l’incidenza di infezioni genitali, particolarmente candidiasi vulvovaginale, riportata fino al 10-15% delle donne diabetiche 17.

L’aumentata prevalenza nel sesso femminile sembra dovuta anche al fatto che, donne con diabete mellito, in particolare se più anziane e con uno scarso controllo glicemico, sono più frequentemente colonizzate da Candida albicans a livello vaginale 1. In condizioni di iperglicemia infatti, si ha un’attivazione da parte del glucosio di proteine che mediano l’adesione del fungo all’endotelio vaginale o orale, processo che impedisce la fagocitosi del microrganismo da parte delle cellule dell’immunità innata 1.

La maggior parte degli studi suggerisce che il rischio di infezione nel diabete mellito sia associata all’iperglicemia o allo scarso controllo glicemico. In particolare, l’iperglicemia postoperatoria nel diabetico sembra essere fortemente associata alle infezioni del sito chirurgico (SSIs) e sembrerebbe che il rischio aumenti con alti valori di glicemia superiori a 200 mg/dl. È pertanto essenziale mantenere un buon controllo dei valori glicemici pre-, intra- e postoperatori 1 18.

È probabile che l’associazione tra il diabete e le SSIs sia correlata all’effetto dannoso dell’iperglicemia sulla chemiotassi, la fagocitosi e l’aderenza dei granulociti all’endotelio. Il diabete mellito è stato infatti associato anche a un outcome peggiore durante infezioni come batteriemie ed endocarditi 18.

Oltre che alle SSIs, l’iperglicemia sembra essere associata ad altre infezioni tipiche del diabetico, in particolare quelle dovute a germi gasogeni, dove gli elevati livelli i glucosio sembrano creare un microambiente favorevole per questo genere di microbi.

Infatti, oltre alla pielonefrite enfisematosa di cui si è già parlato, altra patologia per la quale il diabete risulta essere fattore di rischio è la colecistite enfisematosa, una grave e rara condizione dovuta a un’infezione acuta da parte di organismi gasogeni 1 (Clostridium, E. Coli e Klebsiella). È una forma progressiva di colecistite acuta, caratterizzata dalla precoce evoluzione verso gangrena e perforazione dell’organo, considerata pertanto, un’emergenza chirurgica in considerazione dell’elevata mortalità. È rilevata un’associazione con il diabete dal 38-55% dei casi, più frequentemente se maschi e anziani.

Altro esempio è l’osteomielite enfisematosa, una rara forma di osteomielite ematogena caratterizzata dalla presenza di gas intraosseo, che coinvolge soprattutto le ossa dello scheletro extra-assiale (es. pelvi, sacro e arti inferiori) o vertebrali. Vede come fattori di rischio principali la presenza di comorbidità sottostanti in particolare il diabete mellito e le neoplasie maligne. Può essere monomicrobica o polimicrobica ma nella maggior parte dei casi vede il coinvolgimento di germi quali Enterobacteriaceae e Fusobacterium necrophorum 15.

Sono diversi i fattori che nel paziente diabetico sembrerebbero favorire il rischio di infezione: l’iperglicemia favorisce l’aumentata virulenza e la crescita di diversi microrganismi, favorendo la colonizzazione, in particolare a livello epiteliale 19.

Inoltre in questi pazienti vi è disfunzione del sistema immunitario, in particolare dell’immunità cellulo-mediata, della chemiotassi, dell’aderenza dei neutrofili all’endotelio vascolare e della funzione fagocitica che facilita la proliferazione di alcuni microrganismi (Fig. 1).

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Figura 1. Meccanismo di fisiopatogenesi delle infezioni nel diabete mellito.

In aggiunta al meccanismo di alterata funzionalità immunitaria, l’alterazione della microcircolazione, con conseguente ridotta vascolarizzazione tessutale, favorisce ulteriormente lo svilupparsi delle infezioni, ostacolando l’azione dei processi infiammatori locali nonché l’arrivo degli antibiotici 19.

Altro fattore alla base dell’aumentata incidenza di infezioni nel diabetico è associato alla neuropatia. La neuropatia motoria e autonomica favoriscono stasi urinaria che riduce la naturale attività antibatterica svolta dalle urine, si associa ad alterata motilità gastrointestinale e contribuisce alla deformazione del piede, alla base della Diabetic Foot Syndrome 6 19.

La difficoltà nel valutare il rischio di infezione nel diabetico è dovuto al fatto che questa malattia non è solamente un disturbo della glicemia, ma una patologia complessa, in cui un’infiammazione cronica si correla a diverse alterazioni del profilo lipidico, del sistema nervoso periferico e autonomo, alla malattia cardiovascolare e renale, con ognuna di queste che interagisce in maniera diversa con la risposta ai patogeni. In ogni caso, la presenza di diabete sembra predisporre ad alcune infezioni tipiche, in particolare vi sono diversi fattori legati al singolo patogeno che predispongono questo paziente alle infezioni.

Il fungo del genere Mucorales è l’agente eziologico della mucormicosi rinocerebrale, grave e rara infezione che vede il diabete mellito come uno dei fattori di rischio principale. Questo fungo è normalmente presente nel suolo e nella frutta in decomposizione, poiché prospera in condizioni di alti livelli di glucosio e di acidosi, tipiche dei pazienti in chetoacidosi. Può inizialmente mimare una semplice sinusite, ma successivamente evolvere verso l’invasione dei nervi e dei vasi orbitali, manifestandosi con congestione nasale associata a secrezione purulenta, cefalea unilaterale e retrorbitale, oftalmoplegia e proptosi unilaterale con cellulite 1.

Il diabete è fortemente associato anche al rischio di sviluppare melioidosi, risultando presente fino al 60% dei casi. È una patologia causata da Burkholderia pseudomallei 1, che si presenta nella maggior parte dei casi sotto forma di una polmonite molto simile alla tubercolosi, ma presente solo in alcune aree del globo, quali l’Asia meridionale e l’Oceania nord-occidentale. Questo batterio aerobio sembra avere maggiore predisposizione per questo tipo di paziente, molto probabilmente perché riesce a prosperare a causa dell’alterata funzione di killing macrofagico.

Inoltre, il diabete sembrerebbe aumentare il rischio per infezioni da micobatterio tubercolare associandosi a un rischio tre volte maggiore di sviluppare tubercolosi che nei pazienti non diabetici 20.

Risulta evidente quindi, che essendo il diabete mellito una patologia complessa che comporta alterazioni funzionali a carico di diversi organi, spesso il paziente diabetico presenta multipli fattori di rischio per questo genere di patologie, non solamente per l’alterata glicemia, ma anche per l’insufficienza renale e la cardiopatia. È pertanto di fondamentale importanza che vi sia cooperazione tra diverse figure specialistiche, affinché il paziente diabetico venga gestito tramite un approccio multidisciplinare, orientato a evitare l’insorgenza di complicanze infettive che incidono sugli accessi ospedalieri e sulla aumentata mortalità, così da garantire una migliore qualità della vita in questo tipo di pazienti.

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