facebook


 	    
 	    
 	        
 	    
 	    
 	    
 	    









	
		

Inibizione farmacologica dei SGLT1 e 2 nel diabete mellito tipo 1: razionale, efficacia e sicurezza. Patogenesi e strategie di prevenzione della chetoacidosi diabetica

Nonostante il miglioramento delle terapie e del management del diabete tipo 1 (DMT1), la maggior parte dei pazienti non raggiunge valori adeguati di emoglobina glicata (HbA1c).

C. Molinari, S. Pinto - Unità di Medicina Generale a Indirizzo Diabetologico ed Endocrino-Metabolico, Ospedale IRCCS San Raffaele, Milano

GIDM e diabete


10 dicembre 2019

Inibizione farmacologica dei SGLT1 e 2 nel diabete mellito tipo 1: razionale, efficacia e sicurezza.

Vi è pertanto la necessità di esplorare terapie aggiuntive, in grado di migliorare il controllo glicemico senza aumentare il rischio d’ipoglicemia e l’aumento di peso. Le gliflozine, farmaci che inibiscono i SGLT, favorendo l’eliminazione per via urinaria del glucosio, rappresentano un’opzione terapeutica interessante e nel paziente con DMT2 hanno già dimostrato effetto di nefro- e cardio-protezione. Il DMT1 è tuttora associato a una mortalità nettamente aumentata, spiegata dalle complicanze croniche, maggiormente di tipo cardio-cerebro-vascolare. Nel DMT1 gli RCT hanno dimostrato l’efficacia delle gliflozine in termini di miglioramento del compenso glucometabolico, incremento del tempo speso nell’intervallo glicemico stabilito e calo ponderale. È inoltre ipotizzabile che l’effetto cardio- e nefro-protettivo sia estendibile anche a questo paziente, seppur non ancora dimostrato. D’altro canto, il rischio di sviluppo di chetoacidosi diabetica (DKA) dei pazienti con DMT1 che assumono gliflozine è incrementato rispetto al placebo, costituendo una potenziale barriera all’impiego di questi farmaci. Alla base di questo effetto collaterale vi è lo squilibrio tra glucagonemia e insulinemia, a favore della prima, in associazione o senza iperglicemia. Vi sono infatti una serie di fattori predisponenti lo sviluppo della DKA, quali eventi di stress o insufficienza di insulina assoluta o relativa. La prescrizione delle gliflozine nel paziente con DMT1 dovrebbe pertanto avvenire esclusivamente da parte di diabetologi esperti nella gestione del DMT1 e che abbiano dimestichezza con la classe farmacologica. Inoltre, allo scopo di prevenire, mitigare e riconoscere adeguatamente la DKA, è stato recentemente pubblicato un consenso internazionale per l’uso delle gliflozine nei pazienti con DMT1. I cardini della strategia preventiva della DKA sono l’adeguata selezione del paziente, l’avvio della terapia alla minima dose con cauta rimodulazione della terapia insulinica, l’automonitoraggio della chetonemia con la messa in atto di una serie di provvedimenti ai quali il paziente è stato adeguatamente educato. La comparsa di qualsiasi sintomo indicativo di DKA richiede la pronta sospensione della terapia con glicosurici. Tali strategie di prevenzione della DKA rivestono un’importanza cruciale al fine di non precludere l’utilizzo di un’arma terapeutica così promettente.

Razionale

L’aggettivo “mellito” affianca storicamente il sostantivo “diabete” (da διαβαίνω, passare attraverso) per descrivere il sapore dolce delle urine dei pazienti diabetici. Da studi ormai datati è emerso, infatti, che la soglia di escrezione renale del glucosio è settata a una glicemia di 180 mg/dl nel soggetto non diabetico. Nel dettaglio, l’escrezione urinaria di glucosio è il risultato di due processi, quello di filtrazione glomerulare e quello di riassorbimento tubulare; tutto il glucosio che passa per il glomerulo renale, in condizioni di filtrato glomerulare normale, viene filtrato e successivamente riassorbito in toto nel tubulo renale, determinando nel soggetto sano una glicosuria trascurabile. Tuttavia, per glicemie superiori al suddetto valore soglia, la capacità di riassorbimento del tubulo renale si satura, determinando il passaggio di glucosio nell’urina. È stato dimostrato più recentemente che tale soglia è aumentata nel soggetto iperglicemico (in generale, nel diabetico); si ipotizza che possa rappresentare un meccanismo maladattivo, che in epoca di scarso accesso al cibo sia stato selezionato per conservare il glucosio 1.

I cotrasportatori di sodio-glucosio (sodium-glucose co-transporter, SGLT) 1 e 2 sono espressi sulla cellula tubulare renale nel tratto prossimale, rispettivamente nei segmenti S3 e S1/S2, e in condizioni di euglicemia sono responsabili del riassorbimento del glucosio in percentuali rispettivamente del 3-10% e del 90-97% 2. Si tratta di trasporto facilitato, nel quale una molecola di glucosio viene trasportata insieme a uno, nel SGLT2, o due, nel SGLT1, ioni di sodio. Quando si instaura uno stato di iperglicemia o in corso di inibizione di SGLT2, il contributo del SGLT1 al riassorbimento tubulare del glucosio sembra aumentare fino al 40-50% 3. I SGLT1 sono espressi anche dalle cellule dell’intestino tenue, dove sono deputati all’assorbimento del glucosio dal lume intestinale 4. I SGLT2 invece sono anche espressi dalle cellule alfa pancreatiche 5. Gli effetti dell’inibizione di SGLT1 e 2 sono schematizzati rispettivamente nelle Figure 1A e B. I meccanismi descritti, soprattutto l’effetto diuretico da natriuresi, sono alla base della nefro- e della cardio-protezione, attribuite alla classe farmacologica delle gliflozine impiegate nel diabetico tipo 2, come hanno chiaramente dimostrato gli studi DECLARE, EMPA-REG e CANVAS rispettivamente per dapagliflozin, empagliflozin e canagliflozin (recentemente rivisto da Zelniker et al. 6).

inibizione.jpg

Figura 1A-B. Effetti dell’inibizione di SGLT1 e 2.

Nonostante il miglioramento delle terapie e del management del diabete tipo 1 (DMT1), la maggior parte dei pazienti non raggiunge valori adeguati di emoglobina glicata (HbA1c). Vi è pertanto la necessità di esplorare terapie aggiuntive in grado di migliorare il controllo glicemico senza aumentare il rischio d’ipoglicemia e l’aumento di peso. Il DMT1 è inoltre tuttora associato a una mortalità nettamente aumentata, seppur si sia osservato un trend in diminuzione negli ultimi anni 7. All’esordio, nei bambini e negli adolescenti, tale mortalità è prevalentemente spiegata dalle complicanze glicometaboliche acute della patologia e della terapia insulinica quali la chetoacidosi diabetica (DKA) e ipoglicemie gravi iatrogene 8. Al contrario, nel paziente adulto e anziano, l’incremento della mortalità è legato alle complicanze croniche della patologia, maggiormente di tipo cardio-cerebro-vascolare. In uno studio risalente al 2006, su una coorte inglese di 7.479 pazienti con DMT1 e 38.116 controlli uniformati per sesso ed età e sani dal punto di vista cardiovascolare (CV), l’hazard ratio per un evento maggiore era di 3,6 (95% IC 2,9-4,5) nei pazienti con DMT1 di sesso maschile e 7,7 (95% IC 5,5-10,7) nelle pazienti di sesso femminile; i pazienti con DMT1 mostravano un rischio CV sovrapponibile a quello della popolazione generale 10-15 anni più anziana 9. Il peso del DMT1 è, dunque, maggiore nelle pazienti di sesso femminile, come confermato più recentemente da una meta-analisi che ha preso in analisi 26 lavori, per un totale di 214.114 pazienti affetti da DMT1 10. Anche a fronte di una correzione di tutti i fattori di rischio CV, nel paziente con DMT1 permangono hazard ratio elevati: 1,82 (95% IC, 1,15–2,88) per infarto miocardico acuto, 1,97 (95% IC, 1,04-3,73) per ricovero per scompenso cardiaco, 1,17 (95% IC, 0,51-2,68) per ictus e 1,31 (95% IC, 0,93-1,85) per mortalità da tutte le cause (questi ultimi due non significativi) 7.

Per quanto concerne la complicanza renale, essa costituisce un noto fattore di rischio CV 11. Uno studio del 2010 ha dimostrato come, durante un follow-up mediano di 20 anni, in pazienti con DMT1 la mortalità era progressivamente maggiore nei gruppi normoalbuminemico (standardized mortality ratio, SMR 2,0; 1,2-2,8), con microalbuminuria (SMR 6,4; 4,4-8,4), con macroalbminuria, intesa come una albumina nelle urine > 200 μg/minuto (SMR 12,5; 9,5-15,4), con malattia renale cronica terminale (SMR 29,8; 16,8-42,9) 12.

Alla luce di quanto detto, vi sono almeno tre buoni motivi per considerare l’uso delle gliflozine nei soggetti con DMT1: (1) è prioritario migliorare il compenso glicemico in questi pazienti, e l’utilizzo di farmaci non insulinici permette (ipoteticamente) di evitare il rischio aumentato di ipoglicemie; (2) nonostante in letteratura non vi siano studi di durata sufficiente a dimostrare una protezione CV delle gliflozine nel diabetico tipo 1, è lecito ipotizzare un’estensione al DMT1 dei benefici derivanti da questa terapia osservati nel contesto del DMT2 e (3) in merito alla complicanza renale è già emerso un miglioramento dell’eGFR e dei livelli di albuminuria 13 dagli studi in cui si è testato l’uso delle gliflozine nei pazienti con DMT1.

Efficacia e sicurezza

L’efficacia dei farmaci SGLT-inibitori come aggiunta alla terapia insulinica è stata valutata mediante studi clinici randomizzati (randomized clinical trials, RCTs). Sono disponibili risultati per tutte e tre le molecole autorizzate in Italia (canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin) e per sotagliflozin. La European Medicines Agency (EMA) ha già emanato un documento di raccomandazione all’uso di dapagliflozin in soggetti con DMT1 e BMI non inferiore a 27 kg/m2 14.

I criteri d’inclusione e i disegni di studio utilizzati nei vari studi sono molto simili, rendendo le esperienze facilmente confrontabili. I criteri di studio prevedevano l’arruolamento di adulti con DMT1 in terapia insulinica da almeno un anno, con controllo glicemico inadeguato nonostante terapia insulinica ottimizzata, somministrata o con terapia muti-iniettiva (multiple daily injections, MDI) o con utilizzo di pompa insulinica (continuous subcutaneous insulin infusion, CSII). Il valore di HbA1c all’arruolamento doveva essere generalmente compreso fra 7 e 11%. In alcuni studi, verosimilmente per tutelare pazienti a maggior rischio di DKA, sono stati esclusi soggetti con HbA1c > 9%. In altri, per massimizzare l’effetto della terapia, sono stati inclusi solo pazienti con HbA1c ≥ 7,7%.

I trials prevedevano nella maggior parte dei casi una prima fase di ottimizzazione della terapia insulinica, secondo suggeriti algoritmi, una fase di lead-in con placebo e poi la fase attiva, di durata variabile, fino a un massimo di 52 settimane.

Canagliflozin

L’efficacia e sicurezza di canagliflozin come add-on alla terapia insulinica nei soggetti con DMT1 è stata oggetto di uno studio di fase 2, i cui risultati sono stati pubblicati nel 2015 15.

Trecentocinquantuno pazienti sono stati randomizzati nei tre bracci di studio: canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo. Dopo due settimane di lead-in, l’osservazione con il farmaco in studio è durata 18 settimane. L’efficacia è stata valutata mediante un end-point composito, ovvero una riduzione di HbA1c di almeno lo 0,4% senza incremento ponderale, raggiunto rispettivamente dal 36,9, dal 41,4 e dal 14,5% dei pazienti alla fine del periodo di trattamento. È stata osservata una riduzione media della HbA1c rispetto al placebo pari a 0,29% con canagliflozin 100 mg e 0,25% con canagliflozin 300 mg.

La valutazione dei profili di glicemia capillare a 7 punti (self monitoring blood glucose, SMBG) e il sotto-studio in 89 pazienti con sensore glicemico in continuo (continuous glucose monitoring, CGM) hanno permesso di valutare alcuni parametri di efficacia aggiuntivi. A 18 settimane, la glicemia media ottenuta da SMBG era rispettivamente -22,4, -19,4, +3,0 mg/dL, e la deviazione standard (utilizzata come parametro di variabilità glicemica) mostrava un miglioramento per i bracci con trattamento attivo (-16,4, -18,1, e -1,9 mg/dL rispettivamente). Al termine delle 18 settimane di trattamento, i soggetti in terapia con canagliflozin mostravano un significativo incremento del tempo speso in euglicemia (Time-In-Range, TIR), espresso come percentuale del tempo quotidiano passato fra 70 e 180 mg/dL) rispetto ai pazienti trattati con placebo (+11,6, +10,1, -3,5% rispettivamente), con una riduzione altrettanto significativa del tempo passato in iperglicemia (-12,7, -7,6, +5,7%). Non vi erano, invece, differenze significative riguardo al tempo speso in ipoglicemia tra i gruppi.

Il calo di peso osservato durante lo studio è stato dose-dipendente (-3,4 e -5,3%, rispettivamente nei due bracci con trattamento attivo, come media sottratta al placebo); analogamente, il fabbisogno insulinico si è ridotto, in confronto a placebo del 8,9 e 12,9%, rispettivamente.

Gli episodi d’ipoglicemia grave osservati durante il trial hanno avuto una incidenza maggiore nei bracci a farmaco attivo (2,6, 6,8 e 1,2%, rispettivamente canaglifozin 100 mg, 300 mg e placebo), nonostante una riduzione suggerita delle dosi di insulina del 10-20% all’inizio della terapia sperimentale.

Gli effetti collaterali descritti più frequentemente sono quelli collegati al meccanismo di azione, già osservati nei trial condotti in soggetti con DMT2, vale a dire infezioni delle vie urinarie, infezioni genitali (nella popolazione femminile), diuresi osmotica con conseguente deplezione del volume circolatorio.

L’incidenza di DKA era rispettivamente del 4,3 e 6,0% nei due bracci d’intervento. Nessun evento avverso legato ai chetoni è stato osservato nel braccio del placebo. La narrativa degli eventi avversi seri legati ai chetoni ha permesso di individuare sempre la presenza di fattori precipitanti come infezioni, malattie intercorrenti o mancata erogazione delle pompe insuliniche.

Dapagliflozin

Gli studi DEPICT (Dapagliflozin in Patients With Inadequately Controlled Type 1 Diabetes) hanno valutato sicurezza ed efficacia dell’utilizzo di dapagliflozin come add-on alla terapia insulinica in soggetti con DMT1. Milleseicentoquarantasei soggetti hanno partecipato a questo programma, composto da due studi di fase 3 (DEPICT-1 16 e DEPICT-2 17) della durata rispettivamente di 52 e 24 settimane e sono stati randomizzati in tre bracci: dapagliflozin 5 mg, dapagliflzin 10 mg o placebo.

L’efficacia è stata valutata e confermata mediante dosaggio dell’HbA1c a 24 settimane nel DEPICT-2 (dapagliflozin 5 mg -0,37%, dapagliflozin 10 mg -0,42% rispetto a placebo), e a 52 settimane dal DEPICT-1 (dapagliflozin 5 mg -0,33%, dapagliflozin 10 mg -0,36% rispetto a placebo). A 4 settimane dalla sospensione del farmaco, i livelli di HbA1c erano tornati pari al baseline. Lo studio DEPICT-2 ha valutato inoltre l’efficacia della terapia mediante utilizzo dei parametri di CGM, osservando una riduzione della glicemia media (-15,66 mg/dL e -19,74 mg/dL per dapagliflozin 5 mg e 10 mg vs placebo, rispettivamente), dei parametri di variabilità (mean amplitude of glucose excursion, MAGE -9,85 mg/dL e -9,36 mg/dL per dapagliflozin 5 mg e 10 mg vs placebo, rispettivamente) e un incremento del TIR (+9,02% e +10,7% per dapagliflozin 5 mg e 10 mg vs placebo, rispettivamente) a 24 settimane.

Anche dapagliflozin ha dimostrato un effetto positivo sul peso corporeo, che si è ridotto del 3,21% con dapagliflozin 5 mg e 3,74% con dapagliflozin 10 mg rispetto a placebo a 24 settimane, con mantenimento a 52 settimane (-2,95% per dapagliflozin 5 mg e -4,54% per dapagliflozin 10 mg rispetto a placebo). Analogamente si è osservata una riduzione del fabbisogno insulinico con una riduzione della dose giornaliera d’insulina (total daily dose, TDD) del 10,78% con dapagliflozin 5 mg e 11,08% con dapagliflozin 10 mg a 24 settimane, con risultati analoghi per i soggetti osservati a 52 settimane. La riduzione della TDD si verificava nelle prime due settimane e rimaneva stabile per tutta la durata dello studio.

Il tasso di episodi ipoglicemici era simile fra i gruppi a 24 settimane: l’82,3% dei soggetti nel gruppo con dapagliflozin 5 mg, l’85,6% dei soggetti in dapagliflozin 10 mg e l’86% dei pazienti in placebo avevano avuto almeno un episodio di ipoglicemia. Per le ipoglicemie severe, nuovamente non vi erano differenze (6,3, 8,5, e 7,7% rispettivamente). Anche nell’osservazione a 52 settimane, la proporzione di soggetti che avevano avuto almeno un episodio ipoglicemico severo durante lo studio era comparabile (10,5, 8,4 e 11,5% nel gruppo con dapagliflozin 5 mg, 10 mg e placebo rispettivamente).

Per quanto riguarda gli effetti collaterali, le infezioni genitali erano più comuni nel gruppo di trattamento, senza significative differenze in base al dosaggio di farmaco, più frequenti nei soggetti di sesso femminile.

La frequenza di DKA era a 52 settimane aumentata fra i pazienti in trattamento attivo (4,0, 3,4, e 1,9% nei gruppi con dapagliflozin 5 mg, 10 mg, e placebo rispettivamente).

Empagliflozin

I trials EASE (Empagliflozin as Adjunctive to inSulin thErapy) hanno valutato sicurezza ed efficacia di empagliflozin in aggiunta alla terapia insulinica in pazienti con DMT1 18. Gli studi di fase III (EASE-2 e EASE-3) hanno coinvolto 1.707 pazienti; le dosi utilizzate sono state 2,5, 10 e 25 mg vs placebo. La durata del trattamento è stata di 52 e 26 settimane rispettivamente. Le dosi 10 e 25 mg sono attualmente autorizzate e in commercio per soggetti con DMT2, mentre la dose di 2,5 mg è stata studiata specificatamente per la popolazione di soggetti con diabete tipo 1 con lo scopo di ottenere un farmaco ancora efficace, seppur meno potente, ma con miglior profilo di sicurezza.

L’outcome primario era in entrambe i casi la valutazione dell’HbA1c a 26 settimane di trattamento. La superiorità rispetto alla sola terapia insulinica con placebo è stata raggiunta con ogni dosaggio. La riduzione media di HbA1c si è dimostrata dose-dipendente: maggiore con empagliflozin 10 e 25 mg (fino a -0,54%), minore ma sempre significativa rispetto al baseline e a placebo con empagliflozin 2,5 mg (-0,28%). L’efficacia è stata massima, come prevedibile, nella popolazione con HbA1c di partenza ≥ 8%. Nel trial prolungato a 52 settimane, il vantaggio in termini di HbA1c veniva mantenuto (-0,39% per empagliflozin 10 mg e -0,45% per empagliflozin 25 mg). L’efficacia è stata dimostrata inoltre dal miglioramento statisticamente significativo del TIR, anche in questo caso, dose-dipendente: +4,2% nel braccio a empagliflozin 2,5 mg rispetto a placebo, fino a +13% nei bracci a 10 e 25 mg die di empagliflozin.

Come con le altre molecole, i dati di efficacia si sono accompagnati a riduzione statisticamente significativa del peso corporeo (media vs placebo -1,8 kg a 26 settimane con empagliflozin 2,5 mg, -3,2 e -3,6 kg a 52 settimane rispettivamente con empagliflozin 10 e 25 mg) e fabbisogno insulinico (media vs placebo -6,4% a 26 settimane con empagliflozin 2,5 mg, -12,0 e -12,9% a 52 settimane rispettivamente con empagliflozin 10 e 25 mg).

A questi dati di efficacia, si associa un tasso d’ipoglicemia non aumentato. Nello specifico, risultava pari al placebo l’incidenza degli episodi di ipoglicemia grave e degli episodi di ipoglicemia ritenuti clinicamente significativi dagli investigatori dei singoli centri. Considerando invece tutti i dati da SMBG rilevati dai pazienti durante lo studio, si osserva una riduzione statisticamente significativa di episodi ipoglicemici nei soggetti in terapia con emagliflozin 10 e 25 mg rispetto a placebo. Per il braccio a empagliflozin 2,5 mg si è visto un trend analogo, seppur non statisticamente significativo.

Per la valutazione di sicurezza, è stata osservata una frequenza maggiore d’infezioni genitali e deplezione del volume circolatorio nei bracci di trattamento. Le infezioni del tratto urinario, alterazioni degli enzimi epatici, insufficienza renale e fratture ossee si sono verificate con uguale frequenza.

I dati relativi al rischio di DKA mostrano, a eccezione del braccio con empagliflozin 2,5 mg, una frequenza aumentata nei bracci di trattamento rispetto a placebo, con apparente andamento dose-dipendente (1,2% placebo, 0,8% empagliflozin 2,5 mg, 4,3% empagliflozin 10 mg, 3,3% empagliflozin 25 mg). Gli episodi aggiudicati come DKA presentavano generalmente almeno un fattore scatenante (malattia o infezione concomitante, riduzione delle dosi di insulina). Dai dati disponibili, le categorie di soggetti più proni allo sviluppo di DKA erano pazienti di sesso femminile e pazienti in terapia con CSII.

Sotagliflozin

Sicurezza ed efficacia di sotagliflozin in aggiunta alla terapia insulinica ottimizzata nei soggetti con DMT1 sono state valutate dal programma InTandem 19-21 22 23, composto da 4 RCTs con sotagliflozin a diversi dosaggi (70-200-400 mg) vs placebo. Una recente meta-analisi 13 ha riassunto i dati di efficacia e sicurezza degli RCTs disponibili. Gli studi selezionati hanno coinvolto 3.238 soggetti con DMT1; la durata dell’osservazione era variabile fra 4 e 52 settimane.

In termini di efficacia è stata osservata una riduzione significativa dei livelli di HbA1c (-0,34%). Anche i dati da SMBG confermano l’efficacia della terapia con una riduzione della glicemia a digiuno (-16,98 mg/dL) e della glicemia due ore dopo i pasti (-39,24 mg/dL), così come i parametri da CGM (glicemia media -5,09 mg/dL, SD -6,68 mg/dL, MAGE -19,52, TIR +9,73%).

Si osservava anche in questo caso una significativa riduzione del fabbisogno insulinico giornaliero -8,99%.

Analogamente, e in maniera correlata alla riduzione del fabbisogno insulinico, anche il peso corporeo si riduceva (-3,54%).

La terapia con sotagliflozin si dimostrava efficace anche in termini di riduzione degli episodi d’ipoglicemia (-9,09 eventi per paziente/anno) con una riduzione del 31% del rischio d’ipoglicemia grave per i pazienti in trattamento.

La frequenza d’infezioni del tratto urinario non risultava aumentata, a differenza delle infezioni genitali, che invece erano aumentate nei gruppi di trattamento attivo (RR 3.12). Vi era inoltre un rischio aumentato di diarrea (RR 1.5), ma non di altri effetti collaterali gastrointestinali.

Il rischio relativo di DKA durante terapia con sotagliflozin calcolato dallo studio di meta-analisi sugli RCTs è di 3.93.

Il dosaggio a 400 mg die si è dimostrato associato a migliori outcome di efficacia (HbA1c -0,22%, glicemia a digiuno -9,82 mg/dL, glicemia post-prandiale −-20,51 mg/dL, TIR +6,48%, glicemia media -11,02 mg/dL, fabbisogno insulinico giornaliero -5,25%, peso corporeo -0,96%), ma senza differenze significative sulla frequenza degli eventi avversi.

Patogenesi e strategie di prevenzione della chetoacidosi diabetica

Come si evince dalla Figura 1, l’inibizione di SGLT determina un incremento della glucagonemia per stimolazione della cellula alfa pancreatica 24. È stato proposto che le gliflozine siano in grado anche di ridurre l’escrezione urinaria dei chetoni 25. Inoltre, è stato dimostrato come nel diabetico tipo 2 in terapia con gliflozina il calo della glicemia, conseguente all’intensa glicosuria, determini da parte delle cellule uno shift metabolico all’ossidazione dei lipidi con produzione di acetilCoA che, ossidato nel ciclo di Krebs, porta alla produzione di corpi chetonici (acetoacetato e acido β-idrossibutirrico) 26.

Lo squilibrio tra glucagonemia e insulinemia, a favore della prima, sta alla base, con o senza iperglicemia, dello sviluppo della DKA (diagnosi e classificazione sono riportati nella Tabella I).

Tabella I. Fattori predisponenti allo sviluppo di DKA.

Aumento degli ormoni contro-regolatori (glucagone, cortisolo, catecolamine, GH)

Diminuzione dell’insulina

(relativa/assoluta)

Infezioni intercorrenti, condizioni di stress, trauma, interventi chirurgici

Riduzione del fabbisogno insulinico (prevalentemente basale e di almeno il 10-20%)

Digiuno prolungato, dieta a basso contenuto di carboidrati, vomito protratto

Dimenticanza della somministrazione della terapia insulinica/problemi di erogazione dell’insulina con microinfusore

Gravidanza

Non adeguato incremento della terapia insulinica a fronte di aumentato fabbisogno

Intossicazione alcolica/uso di stupefacenti

Tireotossicosi

Disidratazione

Infarto del miocardio

Infatti, l’aumento del suddetto rapporto causa un incremento della gluconeogenesi epatica e una riduzione dell’utilizzazione periferica del glucosio con conseguente iperglicemia. Tale condizione promuove una diuresi osmotica, la quale a sua volta comporta una deplezione di volume con iperosmolarità e natriuresi 27; l’assunzione di gliflozine esacerba i suddetti fenomeni, soprattutto in presenza di fattori predisponenti, riportati in Tabella II. L’azione glicosurica di questa famiglia di farmaci inoltre favorisce la DKA euglicemica, ovvero una chetoacidosi in presenza di valori di glicemia < 200 mg/dl.

Tabella II. Diagnosi e classificazione della DKA (da Kitabchi et al., 2009, mod.) 30.

DKA

Lieve

Moderata

Grave

Glicemia (mg/dl)

> 250

> 250

> 250

pH

7,25-7.3

7,0-7,24

< 7

Bicarbonati siero (mEq/l)

15-18

10-15

< 10

Chetonemia (mmol/l)

> 0,6

> 0,6

> 0,6

Gap anionico

> 10

> 12

> 12

Osmolarità sierica (mOsm/kg)

Variabile

Variabile

Variabile

Stato di coscienza

Allerta

Allerta/sopore

Stupore/coma

Considerata la frequenza di questo effetto collaterale potenzialmente fatale, la prescrizione delle gliflozine nel paziente con DMT1 dovrebbe avvenire esclusivamente da parte di diabetologi esperti nella gestione del DMT1 e che abbiano dimestichezza con la classe farmacologica.

Allo scopo di prevenire, mitigare e riconoscere adeguatamente la DKA, è stato recentemente pubblicato un consenso internazionale per l’uso delle gliflozine nei pazienti con DMT1 28. Gli esperti concordano sul fatto che la prevenzione della DKA inizi da un’adeguata selezione del paziente 28 29.

Vengono proposti alcuni criteri, riportati nella Tabella III.

Tabella III. Criteri di selezione del paziente con DMT1 in cui considerate la prescrizione di gliflozine.

Criteri di selezione del paziente

Età ≥ 18 anni (mancano studi nel paziente pediatrico)

Ottimale compliance alla terapia insulinica

Non recenti episodi di DKA o scompenso glucometabolico sintomatico*

Non recenti episodi d’ipoglicemia grave o ipoglicemie inavvertite

Volontà di non assumere dieta a basso contenuto di carboidrati

Non programmazione di gravidanza con in corso contraccezione

Capacità di comprendere e applicare tutte le misure preventive per evitare la DKA: sia in possesso dei reattivi per misurare la chetonemia, sia adeguatamente istruito su quando misurarla e quali atteggiamenti assumere in caso di positività

Condizione di sovrappeso o obesità

Possibilità di accesso rapido a pronto soccorso

Non storia di potus o condotte di abuso, non disturbi psichiatrici maggiori

*Non c’è accordo se per HbA1c > 10% sia preferibile non prescrivere gliflozine o se sia solo indicata una implementazione della terapia insulinica al fine di migliorare il compenso glucometabolico.

L’aggiustamento della terapia insulinica è il secondo cardine della prevenzione della DKA. In generale, si consiglia di rivalutare la terapia insulinica in atto ogni 24-48 ore all’inizio della terapia con gliflozine. L’entità della riduzione dell’insulina basale dipende dal compenso glicometabolico. Nello specifico, se quest’ultimo è adeguato (HbA1c < 7,5%), può essere praticata una riduzione anche del 10-20%, a seconda delle glicemie. In alcuni casi, al paziente potrebbe essere richiesto di variare l’apporto di carboidrati. Se il compenso glicemico è scadente (HbA1c > 7,5%), potrebbe non essere richiesta alcuna modifica della terapia insulinica basale o prandiale, mentre è raccomandato un attento monitoraggio glicemico, possibilmente continuo.

L’inizio della terapia dovrebbe avvenire solo dopo aver misurato la chetonemia basale, che deve risultare < 0,6 mmol/l. In caso risultasse maggiore, il consenso raccomanda una successiva misurazione, al fine di stabilire se quei valori sono normali per il paziente (a seconda del suo stile di vita) o se sia segno di una non adeguata basalizzazione cronica. In generale, la terapia va iniziata con il dosaggio minimo, eventualmente dividendo la dose in più somministrazioni. Infatti, sembrerebbe che il rischio di sviluppo di DKA in corso di terapia con gliflozine sia dose-dipendente.

L’automonitoraggio della chetonemia (soprattutto β-idrossibutirrato) è mandatorio in questo tipo di pazienti. Non si ritiene utile la rilevazione della chetonuria, in quanto potrebbe positivizzarsi solo tardivamente, ritardando l’intervento terapeutico, e negativizzarsi altrettanto tardivamente, impedendo un adeguato monitoraggio della risposta al trattamento. Ogni qualvolta vi sia un quadro sintomatologico suggestivo per DKA (malessere, astenia, nausea, vomito, ottundimento del sensorio), si raccomanda la misurazione della chetonemia. Tale azione è raccomandata anche in caso di cambiamenti nella dieta, rimodulazione della terapia insulinica, eventi intercorrenti, predisponenti (si veda la Tabella I). Particolare attenzione va posta al paziente in terapia insulinica con microinfusore con funzione di sospensione automatica dell’erogazione insulinica. Controlli random della chetonemia sono consigliati in corso di terapia con gliflozine.

Il paziente deve ricevere un’adeguata educazione alla gestione del riscontro di chetonemia positiva. In particolare, le azioni raccomandate sono riportate nella Tabella IV.

Tabella IV. Valori di beta-idrossibutirrato capillare e relative azioni raccomandate.

Betaidrossibutirrato capillare

Azione raccomandata

< 0,6 mmol/l (normale)

Nessuna azione

0,6-1,5 mmol/l

• Sospendere l’assunzione di gliflozine

• Assumere 15-30 g di carboidrati semplici e bere 300-500 ml di acqua ogni ora

• Somministrare insulina rapida secondo rapporto I:CHO e FSI

• Ricontrollare la chetonemia ogni 3-4 ore fino a risoluzione

• Monitorare attentamente la glicemia

• In caso di mancata risoluzione, considerare un accesso in pronto soccorso

1,6-3 mmol/l

Mettere in atto quanto sopra e considerare un accesso in pronto soccorso

> 3 mmol/l

Recarsi rapidamente in pronto soccorso

La comparsa di qualsiasi sintomo indicativo di DKA richiede la pronta sospensione della terapia con gliflozine e la valutazione della chetonemia. In generale, le gliflozine vanno sospese durante il ricovero ospedaliero, eventi acuti intercorrenti, incapacità del paziente di idratarsi o alimentarsi adeguatamente. Si consiglia la sospensione della terapia per tre giorni in occasione di procedure mediche o somministrazione di mezzo di contrasto.

Conclusioni

La terapia con gliflozine nel DMT1 rappresenta un’opzione terapeutica interessante. Gli RCT ne hanno già dimostrato l’efficacia in termini di miglioramento del compenso glucometabolico, incremento del TIR e calo ponderale. È inoltre ipotizzabile un effetto cardio- e nefro-protettivo, come già dimostrato nel paziente con DMT2. D’altro canto, il rischio di sviluppo di DKA è incrementato rispetto al placebo, nonostante solo del 4% annuo. Le strategie di prevenzione della DKA rivestono un’importanza cruciale al fine di non precludere l’utilizzo di un’arma terapeutica così promettente.

Bibliografia

1 DeFronzo RA, Hompesch M, Kasichayanula S, et al. Characterization of renal glucose reabsorption in response to dapagliflozin in healthy subjects and subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care 2013;36:3169-76.

2 Wright EM, Loo DDF, Hirayama BA. Biology of human sodium glucose transporters. Physiol Rev 2011;91:733-94.

3 Dominguez Rieg JA, Rieg T. What does sodium-glucose co-transporter 1 inhibition add: Prospects for dual inhibition. Diabetes Obes Metab 2019;21:43-52.

4 Röder PV, Geillinger KE, Zietek TS, et al. The role of SGLT1 and GLUT2 in intestinal glucose transport and sensing. PLoS One 2014;9:20-2.

5 Chen J,  Williams S, Ho S, et al. Quantitative PCR tissue expression profiling of the human SGLT2 gene and related family members. Diabetes Ther 2010;1:57-92.

6 Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet 2019;393:31-9.

7 Rawshani A, Rawshani A, Franzén S, et al. Range of risk factor levels: control, mortality, and cardiovascular outcomes in type 1 diabetes mellitus. Circulation 2017;135:1522-31.

8 Patterson CC, Dahlquist G, Harjutsalo V, et al. Early mortality in EURODIAB population-based cohorts of type 1 diabetes diagnosed in childhood since 1989. Diabetologia 2007;50:2439-42.

9 Soedamah-Muthu SS, Fuller JH, Mulnier HE, et al. High risk of cardiovascular disease in a cohort study using the general practice research database. Diabetes Care 2006;29:798-804.

10 Huxley RR, Peters SAE, Mishra GD, et al. Risk of all-cause mortality and vascular events in women versus men with type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3:198-206.

11 Messent JWC. Prognostic significance of microalbuminuria in insulin-dependent diabetes mellitus: a twenty-three year follow-up study. Kidney Int 1992; doi:10.1038/ki.1992.128.

12 Orchard TJ, Secrest AM, Miller RG, et al. In the absence of renal disease, 20 year mortality risk in type 1 diabetes is comparable to that of the general population: a report from the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications study. Diabetologia 2010;53:2312-9.

13 Musso G, Gambino R, Cassader M, et al. Efficacy and safety of dual SGLT 1/2 inhibitor sotagliflozin in type 1 diabetes: Meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2019;365.

14 Agency EM. First oral add-on treatment to insulin for treatment of certain patients with type 1 diabetes, 2019.

15 Henry RR, Thakkar P, Tong C, et al. Efficacy and safety of canagliflozin, a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, as add-on to insulin in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2015;38:2258-65.

16 Dandona P, Mathieu C, Phillip M, et al. Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes (DEPICT-1): 24 week results from a multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:864-76.

17 Mathieu C, Dandona P, Gillard P, et al. Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes (the DEPICT-2 study): 24-week results from a randomized controlled trial. Diabetes Care 2018;41:1938-46.

18 Rosenstock J, Marquard J, Laffel LM, et al. Empagliflozin as adjunctive to insulin therapyin type 1 diabetes: the EASE trials. Diabetes Care 2018;41:2560-9.

19 Buse JB, Garg SK, Rosenstock J, et al. Sotagliflozin in combination with optimized insulin therapy in adults with type 1 diabetes: the North American in Tandem1 study. Diabetes Care 2018;41:1970-80.

20 Garg SK, Henry RR, Banks P, et al. Effects of sotagliflozin added to insulin in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2017;377:2337-48.

21 Danne T, Cariou B, Banks P, et al. HbA1c and hypoglycemia reductions at 24 and 52 weeks with sotagliflozin in combination with insulin in adults with type 1 diabetes: the European in Tandem2 study. Diabetes Care 2018;41:1981-90.

22 Garg SK, Henry RR, Banks P, et al. Efficacy of sotagliflozin 400 mg/day in 1402 patients with type 1 diabetes treated with any insulin regimen (inTandem 3). Diabetologia 2017;60:608.

23 Baker C, Wason S, Banks P, et al. A 12-week dose-ranging study of sotagliflozin, a dual SGLT1 and SGLT2 inhibitor, as adjunct therapy to insulin in type 1 diabetes (inTandem4). Abstr 53rd EASD Congr, 2017.

24 Bonner C, Kerr-Conte J, Gmyr V, et al. Inhibition of the glucose transporter SGLT2 with dapagliflozin in pancreatic alpha cells triggers glucagon secretion. Nat Med 2015;21:512-7.

25 Taylor SI, Blau JE, Rother KI. SGLT2 inhibitors may predispose to ketoacidosis. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:2849-52.

26 Ferrannini E, Baldi S, Frascerra S, et al. Shift to fatty substrate utilization in response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in subjects without diabetes and patients with type 2 diabetes. Diabetes 2016;65:1190-5.

27 Kamel KS, Halperin ML. Acid-base problems in diabetic ketoacidosis. N Engl J Med 2015;372:546-54.

28 Danne T, Garg S, Peters AL, et al. International Consensus on risk management of diabetic ketoacidosis in patients with type 1 diabetes treated with Sodium-Glucose Cotransporter (SGLT) inhibitors. Diabetes Care 2019;42:1147-54.

29 Goldenberg RM, Gilbert JD, Hramiak IM, et al. SGLT inhibitors in type 1 diabetes: place in therapy and a risk mitigation strategy for preventing diabetic ketoacidosis – the STOP DKA Protocol. Diabetes Obes Meta 2019;doi:10.1111/dom.13811

30 Kitabchi AE, Umpierrez GE, Miles JM, et al. Hyperglycemic crises in adult patients with diabetes. Diabetes Care 2009;32:1335-43


Hai trovato quello che cercavi?

Se No, vuoi lasciarci un tuo commento?

Scopri la sezione per i pazienti.

Stile di vita, salute, prevenzione e medicina. Per persone con diabete e non solo.