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La metformina: un farmaco antineoplastico?

La metformina rappresenta il farmaco antidiabetico orale maggiormente prescritto al mondo per il trattamento del diabete mellito tipo 2 in funzione della sua efficacia, buon profilo di tollerabilità e basso costo.

R. Di Liello, F.C. Sasso, F. Morgillo - Oncologia Medica, Dipartimento di Medicina di Precisione, Università degli Studi della Campania Luigi Vanvitelli, Napoli

GIDM e diabete


10 dicembre 2019

La metformina: un farmaco antineoplastico?

Sia nelle cellule normali che in quelle neoplastiche la metformina agisce con effetti indiretti (insulino-indipendenti) ed effetti diretti (insulino-dipendenti), modificando in senso pro-catabolico il metabolismo endocellulare. Il pathway maggiormente conosciuto su cui la metformina agisce è quello del sistema LKB1/AMPK – PI3K/AKT/mTOR, la cui down-regulation si traduce in una riduzione delle capacità di proliferazione e diffusione cellulare neoplastica, come dimostrato da diversi lavori preclinici sia in vitro che in vivo. I più recenti studi hanno dimostrato un sinergismo della metformina non solo con la chemioterapia standard, ma anche con farmaci a bersaglio molecolare e nuovi inibitori dei checkpoint immunitari. Da queste evidenze sono scaturiti diversi filoni di ricerca, molti dei quali ancora in corso, di valutazione delle potenzialità della metformina, da sola o in terapie di associazione, su pazienti oncologici e, quindi, in un setting clinico. Solo attraverso un sempre maggiore accesso dei pazienti oncologici a studi clinici prospettici e, contemporaneamente, al prosieguo dello studio fisiopatologico dei meccanismi d’azione della metformina sulla cellula neoplastica e sul microambiente tumorale, sarà possibile validarne il ruolo in oncologia clinica.

Introduzione: diabete e patologia oncologica

Il diabete mellito è una patologia cronica la cui prevalenza è globalmente in aumento e si stima che entro il 2030 ci saranno circa 366 milioni di pazienti diabetici nel mondo 1. Approssimativamente il 95% dei pazienti diabetici risulta affetto da diabete mellito tipo 2 (T2DM), comunemente associato a un eccessivo introito calorico, limitata attività fisica e obesità. Sul piano fisiopatologico questa patologia risulta correlata a una aumentata insulino-resistenza periferica e disfunzione delle cellule insulari pancreatiche, con conseguente riduzione dell’uptake periferico del glucosio e, quindi, suo minore utilizzo in pathway chiave del metabolismo cellulare 2. Diversi lavori scientifici hanno, negli anni, sottolineato la correlazione fra diabete mellito tipo 2 e aumentato rischio di sviluppare neoplasie e infatti è stato riportato un aumento del rischio di 2 volte nei pazienti diabetici rispetto alla popolazione non diabetica di sviluppare tumori epatici, pancreatici ed endometriali e di circa 1,2-1,5 volte di sviluppare neoplasie colo-rettali, renali e mammarie. Oltre al dato puramente epidemiologico, è stato dimostrato anche un aumento del rischio di mortalità per qualsiasi causa e tumore-specifica in pazienti già neoplastici e contemporaneamente affetti da T2DM, in particolare in caso di tumore dell’endometrio, della mammella e del colon-retto 3.

Dal punto di vista biologico l’associazione fra diabete mellito e sviluppo e/o promozione di un processo neoplastico sembra correlata da un lato a fattori di rischio comuni fra i due tipi di popolazione (pazienti diabetici e pazienti neoplastici) come l’età avanzata, l’obesità, le cattive abitudini alimentari e la scarsa attività fisica e dall’altro allo stato di iperinsulinismo endogeno, che caratterizza il metabolismo del paziente diabetico. L’iperinsulinemia, infatti, agisce direttamente sui recettori per l’insulina espressi, oltre che nei tessuti normali, anche sulle cellule neoplastiche che presentano quindi un uptake del glucosio costitutivamente aumentato. Oltre che in maniera diretta, l’iperinsulinismo agisce sulle cellule neoplastiche anche in maniera indiretta, aumentando i livelli di fattori di crescita insulin-like (IGFs o insulin-like growth factors), che possono modificare i meccanismi di trasduzione del segnale cellulare in senso proliferativo e anabolico e contemporaneamente sopprimere gli stimoli pro apoptotici, che normalmente regolano il metabolismo cellulare 4. Precedenti lavori, ad esempio, hanno dimostrato come mediatori della famiglia degli IGFs, in particolare IGFI e IGFII possono essere anche prodotti in maniera autocrina dalle cellule neoplastiche e promuovere la linfoangiogenesi attraverso l’induzione del VEGF-C (vascular endothelial growth factor C) 5. In questo scenario si spiega quindi meglio la forte associazione fra T2DM e l’aumentato rischio di sviluppare neoplasie in particolare in fegato e pancreas che, per definizione, sono gli organi maggiormente esposti all’insulina e quindi più soggetti agli effetti sia diretti che indiretti di uno stato d’iperinsulinismo cronico.

Metformina: meccanismo d’azione

Fra i farmaci antidiabetici orali quello maggiormente prescritto al mondo risulta essere la metformina (1,1-dimethylbiguanide), che è caratterizzata da una elevata efficacia, basso costo, buon profilo di tollerabilità e si è imposto quindi come il farmaco maggiormente indicato per un trattamento di prima linea del T2DM. La metformina in linea generale agisce riducendo i livelli di insulinemia postprandiale e l’insulino-resistenza periferica, portando quindi a una riduzione della glicemia senza però causare ipoglicemia clinicamente significativa; si comporta, quindi, come un agente anti-iperglicemico e sensibilizzante insulinico periferico. Nonostante sia stata introdotta negli anni ’50 il suo meccanismo d’azione ancora oggi non è chiaro del tutto e sembra coinvolgere anche l’inibizione della catena respiratoria mitocondriale (in particolare il complesso 1), come dimostrato in diversi organi e tessuti fra cui epatociti, muscolo scheletrico, cellule endoteliali, bilio-pancreatiche e neuronali 6.

Nelle cellule non neoplastiche, che tipicamente tendono a lavorare in condizioni di aerobiosi, viene generata energia sottoforma di ATP soprattutto attraverso la fosforilazione ossidativa mitocondriale, mentre è stato dimostrato in molte linee cellulari neoplastiche che vi è una sovrapproduzione di lattati indipendente dalla disponibilità di ossigeno nel microambiente circostante. Questo processo è definito glicolisi aerobia ed è nominato anche effetto Warburg, dal primo autore – Otto Warburg – che lo descrisse già nel 1924 7. Sembra che questo fenomeno, nonostante sia meno efficiente in termini energetici rispetto alla fosforilazione ossidativa mitocondriale, venga messo in atto dalle cellule neoplastiche, perché facilita l’uptake intracellulare di nutrienti essenziali per i processi di proliferazione e differenziazione cellulare come nucleotidi, amminoacidi e lipidi senza quindi coinvolgere il metabolismo mitocondriale. Di conseguenza nelle cellule neoplastiche l’inibizione del complesso 1 della catena respiratoria mitocondriale attuato dalla metformina altera lo status energetico cellulare in particolare agendo sull’equilibrio tra consumo e produzione di adenosina trifosfato (ATP), portando a un aumento del rapporto intracellulare fra adenosina monofosfato (AMP) e ATP. Questo processo è dipendente dall’upregulation dell’enzima AMPK (AMP, activated protein kinase) che, al contrario, viene inibito dal pathway del recettore insulinico/IGF1-IR tramite la mediazione del secondo messaggero IRS (insulin receptor substrate). Il legame con l’AMP attiva allostericamente AMPK e facilita la fosforilazione del suo sito catalitico da parte di LKB1 (serin-treonin liver kinase B1) che, a monte del pathway di MAPK, attiva una serie di target a valle che comportano la stimolazione di processi catalitici come l’ossidazione degli acidi grassi e la glicogenolisi e la soppressione di altri come la gluconeogenesi, la sintesi proteica, lipidica e di colesterolo, portando a uno switch energetico cellulare da anabolico a catabolico.

Nella cellula neoplastica, quindi, l’azione della metformina si concretizza in effetti diretti, insulina-dipendenti, mediati dalla ridotta esposizione a insulina e fattori associati (IGFs) e indiretti, insulina-indipendenti, mediati dall’attivazione di AMPK e LKB1 che si traduce in una inibizione di geni chiave del metabolismo cellulare fra cui, i più studiati, sono quelli del pathway PI3K/Akt/mTOR che tramite l’attivazione di TSC2 (tuberous sclerosis complex 2, tuberina) regolano negativamente l’attività di mTOR 8 (Fig. 1).

Figura 1. Effetti diretti e indiretti della metformina sulla cellula neoplastica.

OCT: organic cation transporter; IR: insulin receptor; IGFR: insulin-like growth factor receptor; AMPK: adenosine monophosphate-activated protein kinase; IGFs: insulin-like growth factors; LKB1: serine-threonine liver kinase B1; PI3K: phosphoinositide 3-kinase; TSC: tuberous sclerosis; mTOR: mammalian target of rapamycin

In conclusione, considerando il peso che l’effetto Walburg ha nel metabolismo delle cellule neoplastiche, la presenza di un microambiente tumorale ricco in glucosio e in stimoli insulino-mediati favorisce i processi di proliferazione cellulare tumorale che, al contrario, risultano inibiti da un contesto povero in glucosio con una riduzione del processo di glicolisi aerobica favorito dal trattamento con metformina.

Azione della metformina su modelli tumorali: dati preclinici

Numerosi studi in vitro e in modelli in vivo hanno dimostrato l’effetto antiproliferativo della metformina in linee cellulari e modelli animali di tumore della mammella, del polmone, dell’endometrio, del fegato e dello stomaco. Recentemente, ad esempio, è stata dimostrata l’azione della metformina in modelli in vitro di tumore del colon retto e in particolare la sua azione in modelli in vitro 3D (sferoidi tumorali). La metformina agisce riducendo la capacità di cellule tumorali di tumore del colon retto HCT116 di formare in vitro sferoidi vitali, come dimostrato dalla riduzione dei livelli di espressione proteica di marker epiteliali di adesione cellulare (epithelial cell adhesion molecule, EpCAM) in maniera dose-dipendente. Nello stesso lavoro viene sottolineata l’azione inibitoria del trattamento con metformina sulla proliferazione cellulare in modelli 2D, come dimostrato dai saggi di proliferazione su linee cellulari HCT116 prodotti a partire dagli sferoidi già trattati con metformina. Viene inoltre definito come l’azione della metformina riduca la transizione epitelio-mesenchimale (EMT) di cellule di tumore del colon retto, come evidenziato dall’analisi di espressione proteica che ha mostrato una riduzione di marcatori mesenchimali come la vimentina a favore di marcatori epiteliali come la E-caderina 9.

Altre linee di ricerca hanno poi valutato la capacità della metformina di agire in combinazione con altri farmaci antineoplastici in modelli preclinici ad esempio di melanoma o di tumore del polmone.

Infatti, considerando l’azione inibitoria sul pathway PI3K/AKT/mTOR, la metformina risulta un ottimo candidato per il trattamento delle cellule di melanoma BRAF e NRAS mutate, dove è presente un’attivazione costitutiva di questa via di trasduzione del segnale cellulare. La metformina è stata quindi testata in combinazione con il farmaco inibitore di MEK binimetinib in sei linee cellulari di melanoma mutate in BRAF e NRAS. Tra le linee oggetto dello studio si ritrovano anche le cellule Mel IL/R, che costituiscono un modello di resistenza in vitro a inibitori di BRAF (che costituiscono uno dei trattamenti di prima linea del melanoma metastatico BRAF mutato). Nel lavoro viene dimostrato come la sinergia dell’inibizione di MEK da parte del farmaco binimetinib e l’attivazione di AMPK da parte della metformina porti a un arresto del ciclo cellulare in fase G0/G1 in tutte le linee cellulari trattate e come tale effetto sia particolarmente significativo nelle linee cellulari BRAFi resistenti 10 (Fig. 2).

Figura 2. Azione sinergica di metformina e binimetinib in linee cellulari di melanoma (da Oxana et al., 2019, mod.) 10. L’effetto sulla vitalità delle linee cellulari dopo trattamento con metformina (met, 1 mM) da sola o in combinazione con binimetinib (bin, 2 μM) viene valutato tramite saggio MTT dopo 48 h di incubazione.

Per quanto riguarda il tumore del polmone, invece, diversi lavori hanno dimostrato l’azione sinergica della metformina sia con la chemioterapia, che con farmaci a bersaglio molecolare come gli inibitori tirosin-chinasici anti-EGFR. In uno di questi, diverse linee cellulari di tumore del polmone non a piccole cellule (non small cell lung cancer, NSCLC) con diverso spettro di sensibilità all’inibizione di EGFR da parte del gefitinib (un TKI anti-EGFR), nonché un modello in vitro di resistenza acquisita al gefitinib (CALU-3 GEF-R), sono state trattate con diverse dosi di gefitinib e metformina. I risultati sono stati valutati in termini di proliferazione cellulare, capacità di formare colonie su terreno semi-solido e apoptosi. Lo studio ha messo in evidenza come il trattamento con metformina (alla dose di 0,1-20 mmol/L) come agente singolo, così come la combinazione di metformina e gefitinib è in grado di ottenere un’inibizione dose-dipendente della crescita in linee cellulari di NSCLC H1299 e CALU-3 GEF-R 5. Il sinergismo è risultato particolarmente rilevante in quelle linee cellulari, come CALU-3 GEF-R, fortemente resistenti all’inibizione di EGFR, a ulteriore dimostrazione del fatto che la metformina può agire non solo come farmaco antineoplastico in modelli naive al trattamento, ma anche in modelli preclinici di resistenza a farmaci (Fig. 3).

Figura 3. Effetto della metfomrina (MET) da sola o in combinazione con gefitinib (GEF) in linee cellulari di NSCLC (da Morgillo et al., 2013, mod.) 5. A, saggio di proliferazione cellulare eseguito con test dell’incorporazione di BrdUrd (analogo della timidina). B, capacità di formare colonie su terreno semi-solido.

L’azione della metformina è stata valutata oltre che in associazione a chemioterapia e farmaci a bersaglio molecolare, anche in combinazione con farmaci inibitori dei checkpoint immunitari che hanno rappresentato negli ultimi anni il maggiore campo di sviluppo in termini di trattamenti innovativi in oncologia. L’obiettivo di questi tipi di trattamento è di eliminare l’inibizione intrinseca del microambiente tumorale e/o del tumore stesso verso il sistema immunitario del paziente, facilitando quindi la morte cellulare neoplastica in seguito all’attivazione endogena del sistema immunitario. Fra i farmaci maggiormente studiati e utilizzati nella pratica clinica ritroviamo gli anticotpi anti CTLA4 (cytotoxic lymphocyte antigen 4) e quelli anti PD-1/PD-L1 (programmed death 1/ programmed death – ligand 1).

Risulta oramai accettato che l’aspetto metabolico del microambiente tumorali giochi un ruolo chiave nella soppressione del sistema immunitario attraverso una serie di fattori incluso il reclutamento e l’attivazione di popolazioni linfocitarie immunosprressive (o regolatorie) di tipo T, così come la produzione e la secrezione di citochine anti-infiammatorie 11.

In particolare, considerando che la fosforilazione ossidativa è necessaria per molti aspetti della regolazione cellulare T, sembra avere grande importanza la tensione di ossigeno presente nel microambiente tumorale. La presenza di una bassa tensione di ossigeno, infatti, rappresenta uno dei meccanismi implicati nella down-regulation della risposta immunitaria linfocito-mediata. In questo scenario s’inseriscono le esperienze precliniche di trattamenti con la metformina in associazione a farmaci inibitori dei checkpoint immunitari e lo studio della capacità dell’ipossia e dei regolatori cellulari a essi associati (primi fra tutti gli HIFs, hypoxia induced factors) di modificare l’efficacia della risposta all’immunoterapia. In un recente lavoro preclinico la mitigazione dello stato d’ipossia cronica presente nel microambiente tumorale tramite la metfromina e la sua azione sul complesso respiratorio mitocondriale 1 è stata associata a un aumento di sensibilità a farmaci inibitori di PD-1, a un aumento della funzionalità dei linfociti T associati al tumore e a una riduzione della proliferazione cellulare neoplastica in modelli murini di melanoma e cancro del colon retto 12.

Metformina in pazienti oncologici: studi osservazionali e analisi retrospettive

Sulla scorta delle numerose evidenze precliniche dell’efficacia della metformina nella patologia neoplastica sia da sola che in trattamenti di associazione, numerosi studi clinici osservazionali e analisi retrospettive sono stati condotti e per evidenziarne l’azione predittiva o prognostica in un setting clinico (quindi su pazienti neoplastici).

In uno studio clinico su pazienti diabetici affetti da tumore della mammella ed eleggibili a un trattamento neoadiuvante, l’esposizione alla metformina è stata associata a un significativo incremento di risposte patologiche complete o pCR (definito come assenza di cellule tumorali in campioni chirurgici di mammella successivamente a trattamento neoadiuvante), a confronto con pazienti diabetiche ma non in trattamento con metformina o non diabetiche (24 vs 8 vs 16% rispettivamente). L’esposizione a metformina è risultata inoltre un fattore predittivo positivo di pCR in aggiunta ad altri già noti come lo status di HER2 13.

In un’altra analisi simile coinvolgente 1031 pazienti diabetiche, l’utilizzo della metformina è stato associato a una differenza significativa in termini di sopravvivenza a 5 anni 14.

In pazienti affetti da epatocarcinoma è stata valutata la correlazione tra trattamento con metformina e aumento della sopravvivenza a 5 anni rispetto a pazienti non diabetici (e quindi non esposti al farmaco), con una differenza statisticamente significativa di 41,3 vs 64,7%. Una simile associazione è stata riscontrata in uno studio di coorte su 1460 pazienti in cui l’esposizione alla metformina è stata collegata a una significativa riduzione della mortalità del 53% 15.

In considerazione della nota associazione tra rischio di sviluppare neoplasie ginecologiche e diabete mellito tipo 2, sono state eseguite anche analisi retrospettive su casistiche di pazienti affette da tumore ovarico contemporaneamente in trattamento o meno con metformina. In uno studio statunitense coinvolgente 341 pazienti è stata riportata una migliore sopravvivenza globale a 5 anni nei casi di esposizione alla metformina comparata con l’esposizione ad altri farmaci antidiabetici orali o alle pazienti non diabetiche (63, 23 e 37% rispettivamente) e inoltre è stata riportata una riduzione del 68% del rischio di recidiva dopo chirurgia e una riduzione non statisticamente significativa della mortalità tumore-specifica 16.

Simili risultati sono stati evidenziati in altri tipi di neoplasie come il tumore del colon retto o del pancreas, dove l’utilizzo della metformina in pazienti neoplastici diabetici è stata associata a un aumento della sopravvivenza globale del 40 e 32% rispettivamente 17 o, come nel caso del tumore squamoso dell’esofago, a una migliore risposta al trattamento combinato chemio-radioterapico neoadiuvante con una percentuale di risposte patologiche complete del 34,5% per i pazienti diabetici in trattamento con metformina versus 4,8% per i pazienti diabetici, ma non in trattamento con metformina e del 19,6% per i pazienti non diabetici 18.

Valutazione dell’efficacia della metformina in setting sperimentali: trial clinici

Considerando i limiti intrinseci degli studi di tipo osservazionale e della raccolta dati di tipo retrospettivo, a partire dai primi anni 2000 diversi studi clinici prospettici sono stati disegnati per valutare l’efficacia e/o la tollerabilità di metformina da sola e in associazione nel trattamento dei tumori solidi in diverso stadio di malattia. La maggior parte di questi protocolli sperimentali hanno coinvolto pazienti non diabetici con malattia in stadio precoce, spesso in un setting neoadiuvante. In uno di questi studi, ad esempio, 47 donne non diabetiche con diagnosi di tumore della mammella operabile sono state randomizzate a ricevere metformina o placebo fino alla data della chirurgia programmata. Nel campione chirurgico si è poi osservata una riduzione dello staining immunoistochimico per Ki67 (un marcatore prognostico indipendente di proliferazione cellulare, nonché di sopravvivenza globale e libera da malattia post-chirurgia) e una modifica, rispetto ai controlli, dell’espressione di proteine implicate in processi salienti del ciclo cellulare come p53 e BRCA1.

Simili studi hanno coinvolto, anche se in un setting diverso (malattia metastatica), anche pazienti con tumore del polmone. Ad esempio, nello studio MET.A.L. (METformin in Advanced Lung cancer), un trial clinico di fase 1-2, multicentrico, in aperto, di pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule avanzato in assenza di mutazioni attivanti dell’EGFR, la metformina è stata utilizzata in associazione a erlotinib (un TKI anti-EGFR) in II linea di terapia (quindi in pazienti già trattati con chemioterapia standard). Nonostante la bassa numerosità campionaria, in accordo con la fase di sviluppo precoce del trial stesso, interessanti dati in termini di tossicità e risposte obiettive sono stati estrapolati mostrando come a un follow-up di 30 mesi di trattamento di combinazione sia stato ottenuto in controllo di malattia in 6 pazienti di cui 5 con stabilità di malattia (stable disease, SD) e 1 con risposta parziale (partial response, PR) secondo i criteri RECIST 19.

A oggi sono circa 75 i trial clinici randomizzati in attivo reclutamento che coinvolgono pazienti neoplastici e che propongono in uno dei bracci sperimentali l’utilizzo di metformina da sola o, più, spesso in associazione ad altri farmaci oncologici (Tab. I).

Tabella I. Studi clinici sperimentali attivi e in fase di reclutamento di metformina da sola o in associazione ad altri farmaci antineoplastici (da NIH, 2019, mod.) 20 (elenco parziale).

Più recenti risultano invece i disegni sperimentali che coinvolgono immunoterapia e metformina. In particolare, risultano attivi due studi clinici randomizzati di associazione di anticorpi anti-PD-1 con o senza metformina sia nel melanoma avanzato che nel tumore del polmone non a piccole cellule (rispettivamente si tratta di studi di fase 1 e di fase 2, entrambi attivi dai primi mesi del 2017) 20.Alcuni, come il BIMET-1 trial, uno studio clinico randomizzato di fase 2, indagano il ruolo della metformina in associazione a terapia ormonale (nel caso specifico bicalutamide, un antiandrogeno non steroideo utilizzato nel trattamento del tumore della prostata), altri invece si concentrano sul ruolo potenziale dell’associazione metformina – chemioterapia standard come lo studio HERMET, in cui pazienti con tumore della mammella HER2 positivo operabile vengono randomizzati a chemioterapia neoadiuvante con o senza metformina. In un altro studio sperimentale di fase 2, invece, viene proposto a pazienti con tumore dell’ovaio metastatico la randomizzazione tra braccio di controllo con chemioterapia standard e braccio sperimentale con metformina alla dose 850 mg in associazione a carboplatino e paclitaxel 20.

Conclusioni e prospettive future

Nonostante i dati oggi disponibili siano frutto soprattutto di esperienze precliniche (quindi in setting diversi dalla patologia umana), di estrapolazioni di dati retrospettivi o studi prospettici non sperimentali, è chiara la necessità di una comprensione più approfondita del meccanismo d’azione della metformina e delle sue potenzialità in ambito oncologico. Da un lato, quindi, risulta essenziale proseguire con la ricerca preclinica per individuare quale sia il ruolo biologico della metformina non solo sulla cellula neoplastica, ma anche sul microambiente tumorale e sul sistema immunitario umano. In particolare, quest’ultimo aspetto si rende necessario in considerazione del sempre maggior peso che l’immunoterapia ha assunto e assumerà in un prossimo futuro nel management del malato oncologico in tutti i setting di malattia, dagli stadi precoci alla malattia metastatica. Contemporaneamente, si rende necessario ampliare l’accesso dei pazienti oncologici a protocolli clinici sperimentali che indaghino il ruolo della metformina in un setting clinico e quindi “real world”. Solo in questo modo, infatti, sarà possibile nei prossimi anni confermare le potenzialità di questo farmaco in ambito oncologico clinico.

Conflitto di Interessi

Nessun coautore ha conflitti di interesse da dichiarare per il seguente manoscritto.

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20 NIH – U.S. National Library of Medicine [Internet]. Find a study (Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=metformin&cond=Cancer&recrs=a&age_v=&age=1&gndr=&type=Intr&rslt=&Search=Apply [cited on 04JAN2019])


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