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La ricerca di base in diabetologia

Lo sviluppo di nuove terapie farmacologiche personalizzate, vede come componente fondamentale la ricerca di base. È questa, infatti, che permette la scoperta di nuovi meccanismi coinvolti nella patogenesi del diabete, ma anche di nuove molecole in grado di contribuire all’insorgenza della patologia in esame. Tuttavia, a oggi, questo tipo di ricerca è ancora considerata come un’attrice non protagonista e riceve decisamente scarsi contributi finanziari.

F. Pacifici, D. Lauro - Dipartimento di Medicina dei Sistemi, Università di Roma “Tor Vergata”, Roma

GIDM e diabete


10 dicembre 2019

La ricerca di base in diabetologia

Nonostante ciò, ogni giorno, numerosi ricercatori conducono ricerche di base che, negli ultimi anni, hanno messo in luce e continuano a farlo, nuovi mediatori molecolari che potrebbero essere utilizzati come potenziali target terapeutici. Inoltre, basandosi su tali scoperte, la ricerca di base costituisce lo step iniziale per l’identificazione della molecola farmacologica che, una volta sintetizzata, dovrà necessariamente essere testata in modelli animali attraverso degli studi pre-clinici, prima di passare poi ai trial clinici condotti sull’essere umano. Pertanto, la ricerca di base costituisce il fulcro della ricerca traslazionale che permetterà di proporre ai pazienti delle strategie terapeutiche sempre più innovative e personalizzate in grado, inoltre, di ridurre sempre più al minimo, gli effetti collaterali potenziali dei farmaci di nuova generazione.

Le nuove strategie terapeutiche e farmacologiche, come quelle usate per il trattamento e la cura del diabete, sono il risultato di anni di sperimentazione di base guidata dalla curiosità degli scienziati nel voler ampliare la conoscenza sui meccanismi responsabili dell’insorgenza delle patologie. Ogni risultato della ricerca di base costituisce un pezzo di un puzzle in grado di generare nuovi progressi medici che possano alleviare le condizioni patologiche dei pazienti e permettere la messa a punto di cure personalizzate. Per tale motivo, la ricerca di base può essere considerata il fulcro del successo clinico 1. La conoscenza scientifica (il puzzle precedentemente citato) è prodotta dall’unione dei flussi di tutti i tipi ricerca e idee. Abraham Flexner ha catturato questo aspetto della scienza nell’immagine del fiume Mississippi, che “inizia in un minuscolo ruscello nella foresta in lontananza. Gradualmente altri ruscelli convergendo in esso, ne aumentano il volume. Pertanto, il ruggente fiume che fa scoppiare le dighe è formato da innumerevoli fonti” 2.

Vista la sua rilevanza, nei decenni del dopoguerra, la ricerca di base ha ricevuto numerosi finanziamenti pubblici che, purtroppo, con il tempo si sono drammaticamente ridotti 3. Una possibile spiegazione a questa forte riduzione del finanziamento pubblico, risiede nel nostro pregiudizio a favore dei successi e delle ricompense immediate 4, sottovalutando l’importanza delle attività, che creano benefici a lungo termine 5 come la ricerca di base. In una recente intervista rilasciata a “Il Sole 24 Ore”, il genetista italiano Edoardo Boncinelli afferma: “Incrementare la ricerca di base e niente altro, contro ogni miopia e ogni atteggiamento degno di uno struzzo. Senza aver fretta, perché per certe cose non si può aver fretta. Pena il fallimento” 6. Da queste parole si evince la necessità di promuovere il finanziamento alla ricerca di base, considerando anche gli insuccessi, al fine di poter sviluppare strategie terapeutiche sempre più innovative e specifiche.

Tra gli obiettivi della ricerca di base, si ha la necessità di studiare nuovi meccanismi che regolano l’insorgenza delle patologie che oggi dilagano nel mondo. A tal proposito, negli ultimi anni (dal 2006 a oggi) due Premi Nobel per la medicina sono stati assegnati a biologi e biochimici per le loro rilevanti scoperte. In particolare, nel 2006 il premio è stato conferito agli americani Craig Cameron Mello (biochimico) e Andrew Fire (biologo) per la scoperta del meccanismo di azione dei microRNA 7, molecole in grado di regolare finemente l’espressione proteica di fattori coinvolti nella patogenesi di numerose malattie tra le quali il diabete. Successivamente, nel 2016, il biologo cellulare giapponese Yoshinori Ōsumi, viene insignito del Premio Nobel per la scoperta dell’autofagia 8, un processo in grado rimuovere selettivamente le componenti cellulari danneggiate. Nonostante queste importanti scoperte in ambito medico-biologico, i contributi finanziari stanziati per la ricerca risultano, a oggi, insufficienti per condurre ricerche inerenti diverse patologie. Tuttavia, numerosi sono gli studi di ricerca di base condotti e pubblicati nel campo della diabetologia. In questo articolo presenterò solo alcuni dei contributi di giovani ricercatori under 40 che stanno contribuendo, con le loro ricerche, a migliorare le conoscenze in campo diabetologico al fine di ridurre l’incidenza di questa patologia che ormai ha assunto un carattere endemico.

In un lavoro condotto dal nostro gruppo di ricerca presso l’Università di Roma “Tor Vergata”, e pubblicato sulla rivista Diabetes nel 2014, è stato dimostrato come una proteina antiossidante, la Perossiredossina 6 (Prdx6), sia coinvolta nella patogenesi del diabete mellito tipo 2 9.

In particolare, attraverso l’utilizzo di modelli murini in cui è stato rimosso il gene per la Prdx6 (Prdx6-/) si è osservato come in seguito alla somministrazione di glucosio gli animali Prdx6-/- presentavano una ridotta captazione di glucosio a livello muscolare inducendo, quindi, una condizione di insulino-resistenza periferica. In particolare, gli animali Prdx6-/- mostravano una ridotta traslocazione dei trasportatori del glucosio, GLUT4, dal pool di riserva citoplasmatico verso la membrana plasmatica, compromettendo significativamente l’uptake del glucosio e contribuendo all’instaurarsi di uno stato di iperglicemia. A questa, si associava un’alterata secrezione insulinica mediata dalle beta cellule pancreatiche 9. Questa insufficienza insulinica poteva essere in parte spiegata dal ridotto numero e dalle ridotte dimensioni delle Isole di Langerhans presenti in topi deleti del gene per la Prdx6. Questi dati, suggeriscono che alterazioni funzionali di questa proteina

potrebbero essere presenti in soggetti diabetici, aprendo così un canale di connessione con la ricerca clinica. Inoltre, basandoci sui dati ottenuti, la Prdx6 potrebbe essere considerata un nuovo target terapeutico per lo sviluppo di nuovi farmaci anti-diabetici (Figura 1).

Figura 1. L’assenza della Prdx6 compromette la secrezione insulinica glucosio-mediata e induce una condizione di insulino-resistenza muscolare.

Con riferimento alla scoperta del meccanismo d’azione mediato dai miRNA che è valso il Premio Nobel per la medicina a Craig Cameron Mello e Andrew Fire, nel 2015 il dott. Guido Sebastiani dell’Università di Siena sulla rivista Acta Dieabetologica, ha pubblicato un lavoro in cui si dimostrava come l’over-espressione del miRNA-124a in isole di pazienti diabetici era in grado di compromettere la secrezione insulinica 10. In prima analisi è stata valutata l’espressione del miRNA-124a nelle isole pancreatiche di donatori sani e donatori diabetici. In questi ultimi, i livelli di espressine del miRNA in esame erano significativamente aumentati. Inoltre, attraverso uno studio in vitro condotto su cellule di insulinoma murino MIN6, è stata indotta l’over-espressione del miRNA-124a, e successivamente sono stati valutati i livelli di secrezione insulinica in seguito a stimolazione con glucosio (basso 3,3 mM e alto 16,7 mM). I risultati ottenut

i hanno evidenziato come l’induzione dell’espressione del miRNA124a inibiva drasticamente la secrezione insulinica glucosio mediata 10.

Questi dati suggeriscono che l’alterazione dei livelli di espressione del miRNA-124a contribuisce all’alterazione della funzionalità beta cellulare favorendo l’instaurarsi della patologia diabetica. Nuovi farmaci con azione anti-miRNA-124a potranno in futuro essere sviluppati al fine di mantenere la funzionalità beta cellulare in soggetti affetti dalla patologia diabetica (Figura 2).

Figura 2. Aumentati livelli di espressione del miR-124a in cellule di insulinoma murino inducono una riduzione della secrezione insulinica.Figura 3. La somministrazione della liraglutide oltre a migliorare la sensibilità insulinica, è in grado di agire sugli adipociti contribuendo alla riduzione della massa grassa. In particolare, reduce la crescita e il differenziamento.

È ben noto che l’obesità è un fattore di rischio per l’insorgenza del diabete. Gli acidi grassi che sono rilasciati dagli adipociti maturi possono, infatti, indurre alterazioni nella beta cellula pancreatica tali da compromettere la corretta secrezione insulinica 11. Pertanto strategie in grado di ridurre la massa grassa e il differenziamento degli adipociti risultano di grande interesse. Tra i farmaci anti-diabetici gli analoghi del GLP-1 e in particolare la liraglutide, ha dimostrato essere in grado di ridurre sensibilmente la massa corporea. Tuttavia, i meccanismi alla fine di tale fenomeno non sono del tutto chiarito. Pertanto, nel 2014, la dott.ssa Cantini dell’Università di Firenze ha effettuato uno studio per valutare il potenziale effetto della liraglutide sul differenziamento degli adipociti. In particolare, cellule staminale di tessuto adiposo sottocutaneo umano, sono state trattate con 10 e 100 nM di liraglutide. Successivamente è stata valutata la vitalità e il differenziamento delle cellule in esame. Il trattamento con liraglutide inibiva significativamente sia la vitalità cellulare che la loro capacità di differenziare in adipociti maturi. Questi dati evidenziano un nuovo possibile meccanismo molecolare, attraverso il quale la liraglutide è in grado di favorire la perdita di massa grassa, contribuendo così al miglioramento dell’attività della massa beta cellulare in soggetti obesi affetti da diabete (Figura 3).

Figura 3. La somministrazione della liraglutide oltre a migliorare la sensibilità insulinica, è in grado di agire sugli adipociti contribuendo alla riduzione della massa grassa. In particolare, reduce la crescita e il differenziamento.

Un altro importante contributo è stato pubblicato nel 2017 sulla rivista Diabetes, dalla dott.ssa Annalisa Natalicchio e dal dott. Nicola Marrano dell’Università di Bari 12. Nello studio è stata rivolta l’attenzione al ruolo insulinotropico della miochina irisina. In particolare, la somministrazione esogena di questo ormone era in grado di promuovere la sintesi e la secrezione insulinica in isole umane, isole murine e cellule di insulinoma di ratto INS-1E 12. Analogamente, la somministrazione di irisina in modelli murini per 14 giorni, era in grado di incrementare la secrezione insulinica, ridurre la glicemia e aumentare la massa beta cellulare. Inoltre, l’irisina era anche in grado di ridurre la morte apoptotica delle beta cellule in seguito a somministrazione di acidi grassi, i quali, notoriamente, compromettono la biosintesi e il rilascio di insulina e danneggiano irreparabilmente la beta cellula 12. I dati ottenuti attraverso questo studio forniscono le basi per il possibile sviluppo di farmaci che, mimando l’azione dell’irisina, possano contribuire al mantenimento della massa e della funzionalità beta cellulare in soggetti diabetici (Figura 4).

 

Figura 4. Il rilascio di irisina dal muscolo, agendo sul pancreas, favorisce il mantenimento della massa beta-cellulare e, conseguentemente, la secrezione insulinica.

I dati relativi alla ricerca di base riportati in questo articolo, e molti altri che sono presenti in letteratura, forniscono le basi per lo sviluppo di nuovi farmaci anti-diabetici. Tuttavia, va ricordato che anche la produzione di un nuovo farmaco vede, dopo la sua sintesi, una fase di ricerca di base condotta sia in vitro e soprattutto in vivo su modelli animali, sia per testare le attività della nuova molecola che il livello di sicurezza della stessa (Figura 5). Pertanto, la ricerca di base è un passaggio fondamentale per lo sviluppo della ricerca clinica e farmacologica.

Figura 5. Fasi inerenti lo sviluppo di un nuovo farmaco. Il tutto parte dalla ricerca di base sia per la selezione della molecola, che per i successivi livelli di sicurezza e tollerabilità del prodotto sintetizzato in modelli animali (studi pre-clinici). Successivamente si passa al trial clinic che si suddivide in 3 fasi: 1) il prodotto viene testato su un numero esiguo di soggetti sani; 2) il farmaco viene in seguito testato su un numero maggiore di pazienti, e infine; 3) viene significativamente aumentato il numero dei pazienti su cui testare il nuovo farmaco. Se tutti i test sia pre-clinici che clinici hanno esiti positive, si proseguirà con l’approvazione e la commercializzazione del farmaco.

Concludo riportando una frase del noto fisico italiano Enrico Fermi: “La professione del ricercatore deve tornare alla sua tradizione di ricerca per l’amore di scoprire nuove verità. Poiché in tutte le direzioni siamo circondati dall’ignoto e la vocazione dell’uomo di scienza è di spostare in avanti le frontiere della nostra conoscenza in tutte le direzioni, non solo in quelle che promettono più immediati compensi o applausi”.

Bibliografia

1 https://www.stowers.org/alitl/basic-research.html.

2 Flexner A. The usefulness of useless knowledge. Med Deporte Trab 1952;17:5274-8.

3 Ballabeni A, Boggio A, Hemenway D. Policies to increase the social value of science and the scientist satisfaction. An exploratory survey among Harvard bioscientists. Version 2. F1000Res 2014;3:20.

4 McClure SM, Laibson DI, Loewenstein G, et al. Separate neural systems value immediate and delayed monetary rewards. Science 2004;306:503-7.

5 Hemenway D. Why we don’t spend enough on public health. N Engl J Med 2010;362:1657-8.

6 https://www.ilsole24ore.com/art/commenti-e-idee/2018-01-08/continuare-credere-ricerca-base-222630.shtml?uuid=AEhbVEeD.

7 https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2006/advanced-information.

8 https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2016/press-release.

9 Pacifici F, Arriga R, Sorice GP, et al. Peroxiredoxin 6, a novel player in the pathogenesis of diabetes. Diabetes 2014;63:3210-20.

10 Sebastiani G, Po A, Miele E, et al. MicroRNA-124a is hyperexpressed in type 2 diabetic human pancreatic islets and negatively regulates insulin secretion. Acta Diabetol 2015;52:523-30.

11 Kahn SE. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Nature 2006;444:840-6.

12 Natalicchio A, Marrano N, Biondi G, et al. The myokine irisin is released in response to saturated fatty acids and promotes pancreatic β-cell survival and insulin secretion. Diabetes 2017;66:2849-56


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