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NAFLD e diabete

La steatoepatite non alcolica (NAFLD) e il diabete mellito tipo 2 (DMT2) sono condizioni comunemente coesistenti nel paziente con sindrome metabolica. Condividono fattori eziopatogenetici e agiscono sinergicamente determinando un peggioramento degli outcome epatici e cardiovascolari del paziente.

L. Rinaldi, R. Nevola, F.C. Sasso - Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche, Neurologiche, Metaboliche, e dell’Invecchiamento, Università della Campania “Luigi Vanvitelli”, Napoli

GIDM e diabete


10 dicembre 2019

NAFLD e diabete

Allo stato l’unico trattamento validato e condiviso da entrambe le condizioni è la riduzione del peso corporeo. Questa breve revisione della letteratura ha lo scopo di riassumere quanto è noto finora sull’influenza reciproca delle due condizioni e sottolinearne le sfide diagnostico-terapeutiche attualmente ancora aperte.

NAFLD: prevalenza e meccanismi fisiopatologici

Grazie alla recente epidemia di obesità e sindrome metabolica, la non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) è oggi la malattia cronica epatica a maggior crescita a livello mondiale. Si stima che nella popolazione generale la prevalenza globale della NAFLD sia attualmente del 25%. È caratterizzata dall’accumulo intraepatico di trigliceridi e comprende uno spettro di malattie che vanno dalla steatosi semplice alla steatoepatite non alcolica (NASH), alla cirrosi epatica (definita cirrosi metabolica o spesso criptogenetica), con ampia capacità di progressione da una forma all’altra. In particolare, la presenza di attività necro-infiammatoria epatica distingue i quadri di steatosi semplice da quelli di NASH, la quale presenta un tipico quadro istologico (es. ballooning, aspetto a mongolfiera degli epatociti) associato ai segni di flogosi cronica, in presenza o meno di fibrosi. Il danno cronico sostenuto dalla NASH può infatti determinare progressivamente lo sviluppo di fibrosi epatica e l’evoluzione verso quadri di cirrosi conclamata e verso le sue complicanze, fra cui insufficienza epatica ed epatocarcinoma (HCC) 1. A tal riguardo, l’incidenza annua di HCC nei pazienti con NAFLD è pari a 0,44 casi per 1000 pazienti, mentre l’incidenza annua nei pazienti che hanno già sviluppato NASH è pari a 5,29 casi per 1000 pazienti. Si stima che negli Stati Uniti la NAFLD sia responsabile di circa il 14% degli HCC, con un tasso di incremento annuo del 9% 2.

Come accennato, la NAFLD è oggi la malattia cronica epatica a maggior tasso d’incremento a livello globale, con una prevalenza stimata attorno al 25% della popolazione adulta. La prevalenza di NASH si attesta invece attorno al 3-5%. Il sesso femminile appare in entrambe maggiormente coinvolto. La prevalenza della NAFLD appare peraltro estremamente variabile a livello globale. In Europa, si attesta intorno al 24% con picchi massimi in Grecia e Spagna (fino al 40%). Grado e prevalenza di fibrosi epatica secondaria a NAFLD tendono inoltre ad aumentare progressivamente con l’età, essendo espressione di una maggior durata della malattia e una più lunga esposizione ai fattori di danno epatico 3.

Si stima che nei paesi industrializzati dal 3 al 10% di tutti i bambini e fino al 34% di quelli obesi sia affetto da NAFLD. La sua prevalenza appare infatti proporzionale all’aumento dell’indice di massa corporea (IMC). In questo contesto, la prevalenza di NAFLD nella popolazione generale aumenta oltre il 90% nei grandi obesi che necessitano di riduzione del peso corporeo mediante chirurgia bariatrica. Esiste infatti una stretta correlazione fra sindrome metabolica e NAFLD, rappresentandone quest’ultima la manifestazione d’organo a livello epatico. Una dieta ipercalorica, ricca di grassi e carboidrati raffinati, nonché uno stile di vita sedentario, rappresentano fattori associati all’aumento ponderale e conseguentemente all’insorgenza di NAFLD 2.

Caratteristica costante della NAFLD, nonché della sindrome metabolica e del diabete mellito, l’insulino-resistenza (IR) rappresenta una condizione necessaria ma di per sé non sufficiente per lo sviluppo e la progressione del danno epatico. I meccanismi patogenetici alla base della NAFLD infatti prevedono classicamente due step (two-hit hypothesis): innanzitutto la comparsa nei pazienti con sindrome metabolica di steatosi (first hit) per accumulo di acidi grassi liberi negli epatociti che rendono il fegato maggiormente vulnerabile a insulti di altra natura. Successivamente (o parallelamente) si verificherebbe lo sviluppo di stress ossidativo (second hit) che è causa di infiammazione, perossidazione lipidica e danno mitocondriale. Recenti evidenze suggeriscono tuttavia che in molti pazienti l’infiammazione (piuttosto che la steatosi) può rappresentare la prima causa (o comunque una causa concomitante) della progressione della NASH verso lo sviluppo di cirrosi epatica. È stato peraltro dimostrato come le alterazioni del microbiota intestinale, la presenza di polimorfismi genici, nonché l’iperinsulinemia indotta dalla IR potrebbero essere cofattori importanti dello sviluppo della NASH, avvalorando l’ipotesi (multiple hit hypothesis) di una patogenesi multifattoriale (e parallela) piuttosto che sequenziale 3.

Nonostante la stretta associazione con obesità e sindrome metabolica, una quota non trascurabile dei pazienti affetti da NAFLD (circa il 7%) appare esente da tali caratteristiche. Quando presente in individui non obesi, la NAFLD sembra correlata alla presenza di polimorfismi genetici sfavorevoli a livello di geni coinvolti nella regolazione della mobilitazione dei trigliceridi dalle goccioline lipidiche (PNPLA3), nella secrezione delle VLDL (TM6SF2) o nel rimodellamento della catena acilica del fosfatidil-inositolo epatico (MBOAT7). Nonostante il fenotipo “magro”, tali pazienti sviluppano insulino-resistenza e alterazioni lipidiche pro-aterogeniche simili a quelle dei pazienti obesi, con i quali condividono il rischio cardio-metabolico e il danno epatico 2 3.

Correlazione tra NAFLD e diabete mellito tipo 2

Elemento patogenetico comune, l’insulino-resistenza rappresenta il link fra NAFLD e sindrome metabolica, e quindi fra NAFLD e diabete mellito tipo 2 (DMT2), ipertensione arteriosa, obesità e dislipidemia che della sindrome metabolica ne sono i costituenti. Di fatti il paziente con DMT2 mostra per definizione una resistenza all’azione insulinica; peraltro appare spesso obeso e dislipidemico e tende a sviluppare, indipendentemente da IMC, un patologico accumulo epatico di acidi grassi. Il DMT2 rappresenta infatti un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di NAFLD, tanto che fino al 75% dei pazienti diabetici ne risulta affetto. Invece la prevalenza di NASH dimostrata istologicamente in pazienti diabetici con normali valori di transaminasi è di circa il 20%. Si stima inoltre che una quota compresa il 5 e il 7% dei pazienti diabetici mostri una fibrosi epatica avanzata 4 5.

A tal riguardo, il diabete e la NAFLD condividono infatti meccanismi patogenetici comuni e appare verosimile che fattori genetici e ambientali interagiscano con i disordini metabolici per accelerare la progressione della NAFLD nei pazienti diabetici. In aggiunta alla resistenza all’azione insulinica e alla secondaria iperinsulinemia, l’infiammazione, lo stress ossidativo e le alterazioni del metabolismo lipidico contribuirebbero pertanto all’insorgenza e alla progressione di entrambe le condizioni 3.

Oltre che aumentare il rischio di NAFLD, la presenza di DMT2 ne predice inoltre una maggior severità, nonché maggiori tassi di progressione verso la NASH, la fibrosi avanzata e lo sviluppo di epatocarcinoma. Infatti la presenza di DMT2 nei pazienti affetti da NAFLD rappresenta un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di fibrosi epatica 4 6. In un’ottica opposta, peraltro, l’evidenza di steatosi epatica è associata a un rischio da 2 a 5 volte superiore di sviluppare DMT2 rispetto ai pazienti privi di steatosi 7.

Non è definito il ruolo di altre variabili associate al DMT2, come la durata di malattia, il grado di controllo glicemico e la presenza di complicanze micro o macrovascolari, nell’influenzare il decorso della NAFLD. Viceversa, è noto che la coesistenza di NAFLD incrementa di 1,87 volte il rischio di sviluppare complicanze micro- (malattia renale cronica e retinopatia) e macro-vascolari (sindrome coronarica acuta) nel paziente diabetico 8.

Un ruolo nello sviluppo della NAFLD del paziente affetto da DMT2 potrebbe esser inoltre svolto dallo stesso trattamento ipoglicemizzante. L’utilizzo di terapie a base d’insulina, infatti, favorisce l’incremento ponderale e l’aumento del grasso corporeo, determinando con maggior probabilità un patologico accumulo intraepatocitario di trigliceridi, sebbene ciò non sembra influenzare il decorso della NAFLD o la progressione verso forme di danno epatico più avanzate.

Approccio diagnostico

Il gold standard per la diagnosi di NAFLD e per la sua stadiazione è rappresentato dalla biopsia epatica, la quale è in grado di fornire una stima quantitativa della steatosi, dell’infiammazione ed eventualmente del grado di fibrosi. I criteri istologici di riferimento sono quelli definiti da Brunt nel 1999 e definiscono tre gradi progressivi di severità 9. La diagnosi di NASH richiede la presenza di steatosi, di ballooning e di infiammazione lobulare 10.

Nella pratica clinica, la valutazione non invasiva consente di identificare i pazienti con un’elevata probabilità di NAFLD, nonché di individuare i pazienti a maggior rischio di progressione e di monitorare il decorso della malattia 10. A tal riguardo l’ecografia epatica rappresenta il metodo di scelta per lo screening dei pazienti per la NAFLD. Permette infatti l’identificazione non invasiva della steatosi grazie l’aspetto brillante del fegato (bright liver) e la sua quantificazione, con elevata correlazione con i dati istologici. Non è in grado tuttavia di differenziare la steatosi semplice dalla NASH e ha una bassa sensibilità per gradi di steatosi con interessamento inferiore al 20% del parenchima epatico. Maggior sensibilità e accuratezza sono garantite invece da metodiche d’imaging superiore (come la risonanza magnetica nucleare), a discapito di costi elevati e minor fruibilità della metodica. Nella diagnosi di NASH, tuttavia, nessun metodo non invasivo ha a oggi una sensibilità e accuratezza adeguate. L’alterazione degli enzimi epatici ad esempio è dimostrabile in meno del 20% dei pazienti con NASH istologicamente dimostrata ed essi non rappresentano un valido test di screening per l’individuazione della steatoepatite.

Recentemente l’introduzione dell’elastografia transiente ha facilitato l’approccio diagnostico non invasivo. La metodica sfrutta l’invio di un’onda elastica nel parenchima epatico e la successiva valutazione del grado di elasticità del fegato (mediante stiffness epatica, correlata alla velocità di attraversamento dell’onda nel parenchima) e della sua densità (mediante controlled attenuation parameter, CAP, in grado di misurare la velocità di dispersione dell’onda ultrasonografica). Dalla misurazione dei due parametri fisici è possibile ottenere una significativa stima del grado di steatosi e di fibrosi, con una buon livello di correlazione con il dato istologico 11-13. Tali software (CAP e stiffness epatica) sono stati recentemente utilizzati anche come metodica di screening per la diagnosi di NAFLD nella popolazione di pazienti affetti da DMT2, dimostrando di essere in grado di individuare con buona affidabilità sia i casi di steatosi semplice, sia quelli di steatoepatite e di fibrosi epatica avanzata 14.

Contestualmente agli esami strumentali, il paziente con NAFLD necessita inoltre di screening annuale per diabete mellito (glicemia a digiuno, HbA1c, HOMA index ed eventualmente test da carico orale di glucosio) e per la precoce diagnosi di sindrome metabolica e delle sue complicanze, nell’ottica della prevenzione del rischio cardiovascolare notoriamente elevato sia nei pazienti diabetici che in quelli con NAFLD.4 Infatti, poiché tutti i componenti della sindrome metabolica sono strettamente correlati al contenuto epatico di grassi, la presenza di sindrome metabolica in un dato paziente dovrebbe condurre a una valutazione del rischio di NAFLD e viceversa la presenza di NAFLD dovrebbe condurre a una valutazione di tutti componenti della sindrome metabolica.

Orientamenti terapeutici

Basandosi sulle similitudini fisio-patologiche, le ultime linee guida delle società europee di diabetologia ed epatologia propongono consigli sullo stile di vita simili nell’approccio terapeutico di DMT2 e NAFLD 10. La riduzione del 7-10% del peso corporeo totale, ottenuta mediante una dieta ipocalorica e a basso contenuto di grassi e un’attività fisica aerobica regolare (150-200 min/settimana), rappresenta di fatto l’unico trattamento validato per la NAFLD. Nonostante i vari tentativi, le terapie farmacologiche a oggi disponibili infatti, sebbene agiscano su molti aspetti fisiopatologici del diabete, non hanno dimostrato sicura efficacia nella NAFLD 15. La metformina, biguanide fondamentale nella terapia del DMT2, non ha ottenuto ad esempio un significativo miglioramento sulla NAFLD e sulla fibrosi epatica 16. Altri farmaci invece, pur avendo dimostrato in piccole coorti di pazienti una qualche efficacia, possiedono evidenze scientifiche scarse e tali da non poterne conferire a oggi robuste raccomandazioni. I tiazolidindioni (in particolare il pioglitazone) ad esempio agiscono aumentando la sensibilità all’azione insulinica attraverso l’azione agonista sui recettori PPAR-γ e l’aumento dell’attività dell’adiponectina. Essi hanno mostrato risultati positivi sulla NASH ma sembrano non influenzare il grado di fibrosi epatica e il loro utilizzo nella NAFLD (in assenza di DMT2) è a oggi off-lable 10 17. La vitamina E, grazie alla sua azione antiossidante, sembra influenzare favorevolmente il grado di steatosi e di necro-infiammazione epatica, ma le preoccupazione circa la sicurezza al lungo termine del farmaco (aumentato rischio di stroke emorragico e neoplasie prostatiche) impone la necessità di ulteriori studi prima di porne raccomandazione per i pazienti con NASH 10.

La stretta associazione fra la NAFLD e il DMT2 ha fornito inoltre un valido razionale per la valutazione dell’efficacia sul danno epatico di farmaci come gli incretino-mimetici (agonisti del GLP-1 e inibitori del DPP-IV), capaci di indurre una riduzione del peso corporeo e di aumentare la sensibilità all’azione insulinica 4 10. La liraglutide in particolare ha dimostrato, in una piccola corte di pazienti diabetici con NASH, di poter determinare la risoluzione istologica della necro-infiammazione epatica con un ottimo profilo di sicurezza e tollerabilità 18. Parimenti, anche l’utilizzo degli inibitori del co-trasportatore 2 sodio-glucosio (glifozine) nella NASH è in corso di valutazione 19. Allo stato, quindi, mentre la terapia diabetica si avvale di una vasta gamma di opzioni terapeutiche, la NAFLD necessita ancora di una maggiore comprensione dei meccanismi fisio-patologici e di sperimentazioni che consolidino i dati ottenuti dai primi trial clinici 20.

Conclusioni

La NAFLD e il DMT2 rappresentano due entità altamente integrate, con ampia condivisione dei meccanismi patogenetici e ampia capacità di influenzare negativamente la storia naturale l’una dell’altra e gli outcome dei pazienti affetti. Rimane a oggi aperta la sfida di identificare con metodica non invasiva i pazienti a rischio di progressione della malattia epatica. L’unico trattamento con provata efficacia sia per la NAFLD che per il DMT2 rimane allo stato la riduzione del peso corporeo, mediante un adeguato regime dietetico e l’attività fisica costante. L’individuazione di efficaci e sicuri trattamenti farmacologici rimane invece, a oggi, una sfida ancora da vincere.

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