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GIDM e diabete

Neuroimaging dell’ictus cerebrale come complicanza del diabete mellito

Autore: M. Cirillo1, A. Todisco2, M. Desiderio2, G. Cirillo2 - 1 Divisione di Neuroradiologia, Università degli Studi della Campania “Luigi Vanvitelli”, Napoli; 2 Anatomia Umana, Laboratorio di Morfologia delle Reti Neuronali, Università degli Studi della Campania “Luigi Vanvitelli”, Napoli

Il continuo incremento del numero di pazienti affetti da diabete mellito (DM) impone un’attenta prevenzione di una delle maggiori complicanze vascolari, l’ictus cerebrale.

Neuroimaging dell’ictus cerebrale come complicanza del diabete mellito

I pazienti affetti da DM, infatti, presentano un rischio maggiore di ictus ischemico per la presenza di fattori di rischio cardio-cerebrovascolari e a causa di una progressiva disfunzione endoteliale, insulino-resistenza e aterosclerosi sia dei vasi extracranici che intracranici. La patologia del microcircolo cerebrale, in particolare, è correlata alla presenza di piccoli infarti cerebrali (lacunari), infarti silenti spesso asintomatici, lesioni della sostanza bianca cerebrale e microemorragie, contribuendo ad aumentare il rischio di ictus e di decadimento cognitivo.

Diverse tecniche di imaging del sistema nervoso centrale hanno valutato i cambiamenti morfologici e funzionali del cervello in corso di malattie vascolari acute e croniche associate al DM. In questo lavoro abbiamo riassunto lo stato dell’arte dei meccanismi patogenetici della patologia cerebrovascolare ischemica, fornendo infine un approccio all’imaging cerebrale delle manifestazioni vascolari acute e croniche correlate al DM.

Introduzione

Il continuo incremento del numero di pazienti affetti da diabete mellito (DM) impone un attento programma di prevenzione delle complicanze vascolari maggiori, con particolare attenzione all’infarto del miocardio e all’ictus cerebrale. Si stima che più di 400 milioni di persone nel mondo siano affette da DM e, pertanto, a rischio (2-3 volte maggiore) di ictus ischemico rispetto ai soggetti non diabetici. Diversamente, il DM non è considerato un fattore di rischio per l’ictus emorragico 1-2. Il DM, come patologia della sindrome metabolica, è associato ad aterosclerosi, sia dei vasi extra 3, che intracranici 4. L’iperglicemia e il DM aumentano il rischio assoluto di ictus e di ictus dopo un TIA (attacco ischemico transitorio): il DM, infatti, è stato inserito nello score per rischio di TIA (ABCD 2 TIA risk score) 5. Tale associazione, inoltre, rappresenta un fattore prognostico sfavorevole nei pazienti con ictus fatali a sede tronco encefalica e cerebellare 6.

Tra le complicanze vascolari del DM, la compromissione del microcircolo cerebrale (MC), quale condizione degenerativa dei piccoli vasi cerebrali, acquisisce un rilievo notevole. A differenza dei grossi vasi, il microcircolo cerebrale non è direttamente esplorabile o visualizzabile con le attuali tecniche di imaging e, pertanto, il termine malattia del MC (MMC) si riferisce alle lesioni del parenchima cerebrale, piuttosto che alle alterazioni corrispondenti del microcircolo.

Il correlato neuroradiologico della MMC include 7 8:

  • lesioni iperintense della sostanza bianca (SB) cerebrale (alterazione del segnale della SB di dimensione variabile, iperintensità nelle sequenze T2 in risonanza magnetica) (Figura 1A);
  • infarti lacunari (lesioni cavitarie tondeggianti/ovoidali della SB di circa 3-15 mm, nel territorio di un’arteriola perforante) (Figura 1A);
  • microemorragie (evidenza di immagini subcentimetriche di “assenza di segnale” nelle acquisizioni sensibili alle disomogeneità del campo magnetico (T2*-SWI), condizionate dagli artefatti da suscettibilità generati dalla presenza di emosiderina) (Figura 1B-C);
  • ampliamento degli spazi perivascolari (spazi liquorali perivasali, che seguono il decorso del vaso all’interno della SB o sostanza grigia, isointensi al liquor in tutte le sequenze RM);
  • atrofia cerebrale, prevalentemente a carico della corteccia cerebrale.

 

Figura 1. Immagini di risonanza magnetica dell’encefalo, sezioni assiali FLAIR (A-C) e GE T2* (B). A, C) Multipli lesioni gliotiche vascolari sopra-tentoriali biemisferiche sottocorticali (testa freccia), peri e para-ventricolari (asterisco in C), con tendenza all’aspetto confluente da microangiopatia arteriolosclerotica. B) Multiple microemorragie cerebrali a sede cortico-sottocorticale, lenticolo-capsulare e bitalamica (frecce).

Tali alterazioni sono frequenti nei pazienti affetti da DM e risultano maggiormente evidenti nel talamo, nel ponte (Figura 2) e in altri territori cerebrali del circolo vertebro-basilare e della carotide interna 9.

Figura 2. Immagini di risonanza magnetica dell’encefalo, sezioni assiali mirate al tronco encefalico in sequenze T2 (A-C) e FLAIR (B-D). A-B) alterazione di segnale della sostanza bianca a sede pontina mediana e parasagittale (freccia) compatibili con focolai di gliosi da angiopatia diabetica; C) analoga alterazione del segnale della sostanza bianca a sede pontina paramediana sinistra (freccia), con presenza di lacuna ischemica contestuale (D) da occlusione di arteriaperforante basilare.

Nei pazienti con DM, la morbilità dell’ictus ischemico è aumentata, con predominanza d’infarti lacunari, infarti silenti e iperintensità della SB.

Gli infarti lacunari sono considerati tipici di ictus ischemico nei pazienti diabetici; al contrario, il DM è presente nel 28-43% die pazienti con infarti lacunari.

La diagnosi neuroradiologica di MMC è di frequente riscontro nell’età adulta, con o senza correlato clinico (ictus, decadimento cognitivo). Tuttavia, la presenza e la severità delle alterazioni neuroradiologiche della MMC rappresentano un ulteriore fattore di rischio per il deterioramento delle funzioni cognitive e per l’ictus cerebrale. Il 20% dei pazienti con ictus cerebrale e il 45% di quelli con demenza vascolare presenta MMC, causa, d’altra parte, di notevole spesa sanitaria nel mondo, sia per costi diretti (spese mediche) che indiretti (assenza/riduzione di produttività). Non è noto se esista una progressione sequenziale delle alterazioni neuroradiologiche della MMC, se cioè date lesioni possano precedere altre. Alcuni reperti di MMC, infatti, sembrano essere più correlati di altri e quindi appartenere a fenotipi diversi di patologia.

Allo stato, non esistono terapie efficaci per la MMC. Il trattamento, infatti, è su base empirica e mira al controllo dei fattori di rischio, che includono ipertensione arteriosa sistemica, dislipidemia, fumo e iperglicemia. Questi, a differenza della patologia dei grossi vasi, spiegano solo in parte i meccanismi della MMC; pertanto, lo studio dei meccanismi di patologia è essenziale per nuove terapie mirate.

Patogenesi della patologia cerebrovascolare ischemica nel DM

La patogenesi della MMC non è ancora del tutto chiara: si suppone siano coinvolti processi infiammatori, attivazione endoteliale 10 e aumento della permeabilità della barriera ematoencefalica (BEE) 11 12. Poiché i vasi intracranici sono particolarmente suscettibili agli effetti dello stress ossidativo, è possibile che la disfunzione prima, e la distruzione della BEE poi, possano precedere la formazione delle lesioni aterosclerotiche.

I fattori di rischio per lo sviluppo di aterosclerosi nei pazienti con DM di lunga durata ed età avanzata sono l’iperglicemia cronica, la dislipidemia, l’ipertensione arteriosa sistemica e l’iperinsulinemia, noti promotori di disfunzione endoteliale e ipossia/ischemia.

Lo stato iperglicemico cronico causa un danno cellulare attraverso la glicazione avanzata di lipidi e proteine e tramite lo stress ossidativo, correlato all’attivazione della protein kinasi C (PKC) e del metabolismo del mio-inositolo. Numerose evidenze suggeriscono che l’aterosclerosi nel DM condivide alcuni aspetti fisiopatologici con la microangiopatia diabetica: l’iperglicemia si dimostra un potente induttore d’iperattivazione della cascata metabolica della via dei polioli 13.

Quest’ultima, in particolare, induce una riduzione di nicotinammide adenina dinucleotide-fosfato (NADPH): la diminuita attività dell’enzima ossido nitrico sintasi (NOS) a livello endoteliale e la scarsa produzione di ossido nitrico (NO) sarebbero causa di progressiva disfunzione endoteliale e di alterazione della vasodilatazione. Di recente, è stato osservato che la combinazione tra l’attivazione del collagene e uno stato d’iperglicemia determina rilascio di trombossano dalle piastrine e aumento della aggregazione piastrinica, proprio attraverso la via dei polioli 14.

L’incremento dell’espressione di molecole di adesione cellulare dell’endotelio (ECAM), la riduzione dei meccanismi anti-infiammatori e l’alterazione del controllo del tono vascolare promuovono il processo di aterogenesi, con aumentato rischio di trombosi e, conseguentemente, di ictus 15-17.

L’insulino-resistenza (IR), inoltre, sembra essere un rilevante fattore di rischio di ictus ed è stata osservata in quasi la metà dei pazienti non diabetici affetti da attacchi ischemici transitori (TIA) o ictus ischemico 18-20.

L’IR non è correlata solamente alla ridotta tolleranza glucidica, ma promuove anche l’aterosclerosi, causando ipertensione arteriosa sistemica, dislipidemia, ridotta attività fibrinolitica, aumento dell’aggregazione piastrinica e disfunzione endoteliale. Infine, l’IR è un fattore di rischio indipendente per infarto aterotrombotico in soggetti non diabetici.

Diabete mellito e malattia dei grossi vasi cerebrali

Patologia dei vasi extracranici

La malattia dei grossi vasi extracranici è una delle cause di morte nei pazienti diabetici ed è legata principalmente all’aterosclerosi della carotide interna e delle arterie cerebrali.

Tra le grandi arterie extracraniche responsabili di ictus, l’aterosclerosi frequentemente si localizza alla biforcazione dell’arteria carotide e all’origine dell’arteria vertebrale.

Nella valutazione delle lesioni aterosclerotiche nei pazienti affetti da DM, l’ecografia dell’arteria carotide interna rappresenta un esame di primo livello, economico, conveniente e di grande valore diagnostico. Mediante ecografia, è possibile misurare lo spessore medio-intimale (SMI) della carotide interna, un significativo indicatore di aterosclerosi da cui trarre informazioni quantitative e seriate, predittive (di eventi vascolari) e prognostiche (fattore prognostico negativo) 21 22.

Nei pazienti affetti da DM, lo SMI è aumentato e riveste un ruolo importante per la valutazione delle lesioni stenosanti causate dalle placche aterosclerotiche. Contestualmente, l’ecografia ad alta risoluzione dimostra una maggiore ecogenicità delle placche aterosclerotiche, che correla con una maggiore incidenza di eventi cerebro-vascolari 23.

La caratterizzazione delle stesse lesioni mediante RM ha inoltre permesso di definire una correlazione morfo-strutturale tra l’iperintensità nelle sequenze T1, l’instabilità di placca e la presenza di un core lipidico, necrotico, e lesioni emorragiche all’interno della placca 24.

Patologia arteriosa intracranica

Oltre a età e ipertensione arteriosa sistemica, i principali fattori di rischio per la patologia arteriosa intracranica sono il DM, l’IR e l’alterazione del metabolismo lipidico 25. Una forte associazione è stata anche riportata tra DM, stenosi e placche della carotide interna e dei vasi intracranici.

Rispetto al circolo extracranico, l’avventizia dei vasi intracranici è più esile ed è corredata di BEE, la cui disfunzione e/o distruzione si ritiene possa precedere la formazione di placche aterosclerotiche nelle grandi arterie intracraniche. Inoltre, enzimi antiossidanti sono più abbondanti nei vasi intracranici che in quelli extracranici e, pertanto, gli effetti dello stress ossidativo sono più deleteri nel circolo intracranico 26.

La riduzione (età-correlata) della vasodilatazione, a sua volta dipendente dalla disfunzione dell’endotelio, è maggiore nei vasi intracranici rispetto ai corrispettivi extracranici e tale funzione si riduce spiccatamente nei pazienti affetti da DM.

Diabete mellito e patologia del microcircolo cerebrale

Infarto lacunare

Gli infarti lacunari sono attribuiti alla patologia delle arterie perforanti delle grandi arterie cerebrali e, in particolare, all’arteriolosclerosi e alla lipoialinosi secondarie all’ipertensione arteriosa. Infarti lacunari multipli si osservano frequentemente in pazienti con DM e si associano non solo alla ricorrenza di ictus e decadimento cognitivo, ma anche a un maggiore tasso di recidiva dell’ictus e a una prognosi peggiore 27.

Studi di imaging hanno dimostrato che in pazienti con DM v’è maggiore rischio di ictus nel circolo posteriore, in particolare in sede tronco-encefalica.

Le recenti tecniche di imaging avanzato in RM hanno permesso l’identificazione, in fase precoce, dei piccoli infarti del tronco encefalo.

La malattia ateromasica delle perforanti 28, causata dalla presenza di un microateroma all’origine delle medesime, è stata associata a pazienti con DM, in cui si riscontrano spesso infarti di questa tipologia. Gli infarti nel territorio dell’arteria pontina paramediana, ramo dell’arteria basilare, presentano una prognosi peggiore e una più rapida involuzione del quadro clinico, in particolare in fase acuta 29.

Al contrario, non c’è alcuna associazione evidente tra ictus delle arterie lenticolo-striatali (rami dell’arteria cerebrale media), DM e quadro clinico.

Infarti cerebrali silenti, lesioni della sostanza bianca e microemorragie

Nei pazienti affetti da DM, in assenza di storia clinica di ictus, la RM cerebrale spesso evidenzia infarti cerebrali silenti, lesioni della sostanza bianca e micro-sanguinamenti. Queste lesioni sono espressione della MMC e rivestono un importante significato clinico a causa della stretta correlazione della loro progressione con l’incidenza di ictus 8.

Una recente meta-analisi ha mostrato che gli infarti cerebrali silenti sono associati a un incremento di 2 volte del rischio di ictus futuro. Oltre all’età, l’ipertensione arteriosa sistemica è il fattore di rischio principale per gli infarti cerebrali silenti 30. Se il DM rappresenti un fattore di rischio per gli infarti silenti, resta ancora da chiarire 31 32.

Le lesioni della sostanza bianca cerebrale nel DM sono secondarie all’alterazione dell’integrità vascolare, seguita da aumento della permeabilità della BEC per disfunzione endoteliale. Questa progredisce rapidamente nei pazienti con DM, con progressione di danno del microcircolo 33-35. Nel siero di pazienti affetti da DM e MMC sono presenti elevate concentrazioni di marker di attivazione endoteliale e fattori pro-infiammatori: è stata riportata, infatti, un’associazione tra la progressione di danno della sostanza bianca e i livelli sierici della molecola di adesione cellulare solubile di tipo 1 (sICAM, un marker di disfunzione endoteliale), che, insieme ai livelli di PCR ad alta sensibilità, conferisce rischio maggiore di ictus cerebrale 36 37. L’avanzamento delle tecniche di RM, in particolare l’imaging in diffusione 38, ha contribuito all’identificazione di marker precoci di lesione della sostanza bianca in pazienti affetti da DM, con sensibilità maggiore rispetto ai classici marker RM di MMC 39.

Le microemorragie sono un’ulteriore manifestazione della MMC in RM: appaiono come piccole lesioni tondeggianti, ipo-intense nelle sequenze T2, e rappresentano un marker di imaging del danno da ipertensione arteriosa sistemica o da angiopatia amiloide cerebrale. Le microemorragie sono caratterizzate dalla presenza di depositi di emosiderina nel parenchima cerebrale, a seguito dello stravaso dal microcircolo 40.

L’età e l’ipertensione arteriosa sistemica sono strettamente associate alle microemorragie; al contrario, l’associazione col DM è ancora da definire.

Patologia del microcircolo e atrofia cerebrale nei pazienti con diabete mellito

È noto che il DM è associato non solo al rischio di demenza vascolare, ma anche di malattia di Alzheimer (AD) 41 42. È stato dimostrato che nei pazienti con DM è presente significativa atrofia del lobo temporale mediale, inclusi ippocampo e amigdala, e un’associazione tra atrofia del lobo temporale mediale, IR e decadimento cognitivo 43. I pazienti affetti da DM, inoltre, sviluppano in età adulto/avanzata una malattia cerebro-vascolare plurifocale che, in associazione con altre alterazioni patogenetiche di AD (aplotipo E4 per esempio), aumenta il rischio di demenza 44.

Poiché la severità e la progressione dell’atrofia cerebrale correlano con la presenza di lesioni cerebrali della sostanza bianca e con il decadimento cognitivo, la RM assume un ruolo centrale nella valutazione della microstruttura cerebrale e del danno vascolare, nonché nella comprensione della fisiopatologia delle fasi precoci della malattia.

Nei pazienti affetti da DM, la presenza di microemorragie e di lesioni della sostanza bianca è correlata a progressivo decadimento delle funzioni cognitive, cui si associa in particolare atrofia cerebrale e alterazione delle funzioni del lobo frontale 45.

Nonostante i meccanismi di atrofia cerebrale non siano noti, i biomarker di disfunzione endoteliale e di infiammazione possono essere associati a marker di atrofia cerebrale in neuroimaging. In particolare, elevati livelli di sICAM e marcatori infiammatori circolanti (IL-6, TNF alfa, osteoptotegerina) sono riportati in pazienti con DM e correlano con l’atrofia cerebrale 46. Elevati livelli di IL-6 si associano al riscontro di iperintensità della sostanza bianca, riduzione del volume della sostanza grigia e dell’ippocampo 47 48. L’albuminuria, marker di insufficienza renale cronica, è associata a un aumento del volume delle lesioni iperintense cerebrali e alla severità e progressione dell’atrofia dell’ippocampo in pazienti affetti da DM2 49. In futuro sarà necessario spiegare i meccanismi di associazione tra marker di malattia renale cronica, scompenso cardiaco e atrofia cerebrale.

Neuroimaging dell’ictus acuto nel DM

In linea generale, il protocollo di imaging del paziente con ictus acuto è indipendente dall’eziologia dello stroke. I pazienti con ictus ischemico acuto e DM presentano un maggior tasso di mortalità e disabilità rispetto ai pazienti non diabetici 50, con peggior recupero clinico e funzionale 51.

L’imaging è finalizzato alla valutazione del danno tissutale cerebrale e del distretto vascolare epiaortico e intra-cranico, fornendo, in tal modo, elementi necessari ai fini prognostici e terapeutici. Gli obiettivi del neuroimaging sono infatti rappresentati da:

  • imaging cerebrale parenchimale (per escludere un’emorragia e identificare i segni precoci di ischemia);
  • imaging cerebrale vascolare, per la valutazione del circolo extracranico (aa. carotidi e vertebrali) e del circolo intracranico (presenza di trombi, occlusioni e stenosi);
  • valutazione della penombra ischemica (identificazione dell’area di tessuto cerebrale a rischio per l’oligoemia e ancora recuperabile).

In seguito all’occlusione acuta di un’arteria cerebrale, il danno ischemico cerebrale focale si manifesta al di sotto una soglia critica di flusso ematico di circa 12 mL/100 g di tessuto al minuto. Diversi meccanismi compensatori, tra cui un’aumentata frazione di estrazione di ossigeno, preservano l’integrità delle membrane cellulari in questa fase. Tuttavia, la progressiva e persistente riduzione di flusso ematico (< 12 mL/100 g/min) determina inattivazione della pompa Na/K, attivazione del recettore NMDA e afflusso massivo di calcio all’interno della cellula, responsabile dell’edema citotossico e del danno neuronale irreversibile 52.

Sulla base dell’estensione della regione ischemica e ipoperfusa e della vitalità dei neuroni, si distinguono un’area centrale di parenchima danneggiato irreversibilmente (core) e una zona circostante di tessuto non ancora compiutamente danneggiato e quindi, potenzialmente recuperabile (penombra). Grazie al progresso delle tecniche di imaging è oggi possibile quantificare rapidamente l’area di penombra ischemica, identificando precisamente i limiti del core infartuale e orientando le scelte terapeutiche.

Tecniche di imaging nel paziente malattia cerebrovascolare acuta

Tomografia computerizzata (TC) senza mezzo di contrasto

La tomografia computerizzata (TC) senza mezzo di contrasto (mdc) dell’encefalo è ampiamente adoperata nell’imaging dell’ictus acuto ed è indispensabile nella valutazione dell’ictus in fase acuta. È altamente sensibile all’emorragia intracranica e si rivela cruciale nella pianificazione della terapia. Individua e valuta con sufficiente accuratezza, seppur richieda una maggiore esperienza, le modificazioni ischemiche precoci che includono:

  1. iperdensità dell’arteria cerebrale media (ACM) (segmento M1 della ACM) e dei rami M2 nella scissura silviana (MCA dot sign): segni presenti alla TC nel 35-67% dei casi di ictus acuto 53, indicativi di trombosi e associati a prognosi peggiore 54 55;
  2. perdita della differenziazione densitometrica tra la sostanza grigia e la sostanza bianca;
  3. riduzione focale della ampiezza dei solchi cerebrali;
  4. evidenza di area di ipodensità tissutale per la presenza di edema cellulare, con diminuzione delle unità di Hounsfield (HU) alla velocità di 1-2 HU per ora di ischemia.
  5. I segni precoci sono presenti singolarmente o in combinazione in quasi il 92% dei casi d’ictus ischemico acuto, in presenza di evidenti focalità cliniche.

L’ASPECTS (Alberta Stroke Program Early CT Score) è una scala ragiologica semiquantitativa impiegata per la valutazione TC delle modificazioni ischemiche precoci, basato su un modello anatomico a 10 punti e associato ai gradi di ipodensità parenchimale 56 57.

Le modificazioni ischemiche precoci alla TC progrediscono all’aumentare della durata e della gravità dell’ischemia e sono scarsamente valutabili in fase iperacuta (< 90 minuti dall’esordio della sintomatologia ictale).

Angio-TC

I progressi della tecnologia tomografica (MultiDetector Computed Tomography, MultiSlice Computed Tomography) hanno consentito l’acquisizione rapida e ad alta risoluzione d’immagini del letto vascolare (angio-TC, ATC). Con un singolo bolo di mezzo di contrasto, l’ATC visualizza la morfologia, il decorso e il lume vascolare dall’arco aortico al distretto vascolare intracranico 58 59 e costituisce, pertanto, un utile strumento di screening per pazienti sottoposti a terapia di rivascolarizzazione. Costituisce, inoltre, esame di scelta per la diagnosi delle stenosi arteriose extracraniche (malattia steno-occlusiva dell’arteria carotide) e delle occlusioni intracraniche, oltre che utile strumento per la prognosi della ricanalizzazione di un vaso trombotico.

La malattia steno-occlusiva dell’arteria carotide interna costituisce un comune reperto di presentazione nell’ictus acuto nel paziente con DM. L’ATC consente: la valutazione della parete vasale; l’individuazione dell’eventuale lesione ateromasica parietale, caratterizzandone la composizione (lipidica, fibrotica, calcifica) e la morfologia (concentrica, eccentrica, ulcerata); la misurazione del diametro dell’arteria e del lume residuo e anche la presenza di trombi carotidei fluttuanti, potenziale causa di alto rischio di ictus ricorrente, con un caratteristico aspetto a ciambella (segno della ciambella) 60.

Il rischio di nefropatia da mezzo di contrasto (aumento assoluto (> 0,5 mg/dL) o relativo (> 25%) dei livelli di creatininemia nelle 48/72 ore successive alla somministrazione del mdc) si è rivelato marginalmente più alto nei pazienti con DM 61. Un’adeguata idratazione e lo stretto monitoraggio dei parametri di funzionalità renale dopo la procedura dovrebbero essere adottati per evitare complicanze a lungo termine.

TC Perfusionale

Le immagini TC in perfusione (TCP) sono utilizzate per la valutazione delle alternazioni emodinamiche cerebrali in pazienti con sospetto di ictus 62 63. Durante la somministrazione intravenosa in bolo di mezzo di contrasto iodato, mediante scansioni TC seriate di breve durata (frazioni di secondi), ripetute nel tempo a intervalli stabiliti, mediante specifici algoritmi, è possibile rappresentare il grado di perfusione cerebrale mediante mappe parametriche a colori elaborate da curve densità/tempo e concentrazione/tempo (Figura 3), valutando alcuni parametri emodinamici, quali:

  • volume ematico cerebrale (CBV);
  • flusso ematico cerebrale (CBF);
  • tempo medio di transito (MTT) e tempo di picco (TTP).

Figura 3. Esame TC di paziente con lesione ischemica acuta. A) ricostruzione 3D dell’acquisizione angioTC, visione antero-posteriore, con evidenza di occlusione dell’arteria cerebrale media di sinistra (asterisco); B-C) sezioni assiali senza (B) e con mdc (C), che non mostrano segni precoci di lesioni focali ischemiche; D-G) mappe parametriche dei parametri emodinamici della perfusione cerebrale con evidente riduzione emisferica sinistra del volume ematico cerebrale (E) e del tempo di picco (G), con estesa area di oligoemia (area in verde in D).

La TCP consente, pertanto, di ottenere informazioni in merito al core e alla penombra ischemica, valutando l’emodinamica cerebrale. I dati della letteratura dimostrano una maggiore facilità di esecuzione e di elaborazione della TCP rispetto alla RM perfusionale: l’elevata sensibilità nell’identificazione dell’area di penombra ischemica 64 rende, di conseguenza, l’impiego della TCP diffuso nella routine diagnostica, per la valutazione dello ictus acuto 65.

Risonanza magnetica

Il protocollo RM per l’ictus acuto prevede l’utilizzo di sequenze RM convenzionali (T1 e FLAIR), sequenze in diffusione (DWI, ADC), sequenze perfusionali (RMP), gradient echo (GE) (per escludere emorragia) e infine sequenze angio-RM (Figura 4).

Figura 4. Esame RM di paziente con lesione ischemica acuta. A) scansione assiale FLAIR con evidenza di alterazione della sostanza bianca peritrigonale (freccia) biemisferica cerebrale da gliosi ipoperfusiva cronica; B) scansione assiale DWI con evidenza di estesa alterazione corticale e sottocorticale emisferica sinistra (teste di freccia) riferibile a lesione ischemica acuta (area di edema citotossico); (C) ricostruzione MIP di acquisizione angioRM arteriosa con evidenza di occlusione dell’arteria cerebrale media di sinistra (asterisco).

Un protocollo acuto RM può essere eseguito in meno di 15 minuti e fornisce preziose informazioni sul sito di occlusione vascolare e sull’estensione del tessuto potenzialmente salvabile.

6.4.1 RM DWI / ADC

Le immagini RM ottenute mediante studio in diffusione (DWI) e valutazione del coefficiente di diffusione apparente (ADC) mostrano modificazioni ischemiche del tessuto cerebrale, in corrispondenza del core, molto precocemente dopo l’occlusione vascolare 66.

L’immagine in DWI e ADC è generata dalla riduzione della diffusione dell’acqua libera per il progressivo sequestro dei liquidi extracellulari nel compartimento intracellulare (edema citotossico).

Per questa specifica peculiarità, la RM DWI è il metodo più sensibile (92-100%) per il rilevamento dell’ictus ischemico in fase iperacuta 67, evidenziando le aree cerebrali con iniziale danno ischemico, non necessariamente irreversibile 68.

RM T2/FLAIR

Nelle sequenze RM T2 e FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery), l’infarto ischemico acuto appare come una lesione iperintensa, già visibile dopo alcune ore dall’episodio acuto.

Le sequenze FLAIR possono inoltre avere un ruolo nella collocazione temporale dell’evento acuto: l’assenza di alterazioni in FLAIR in presenza di anomalie in DWI (DWI-FLAIR mismatch) è infatti evidenza di un’ischemia esordita a meno di 6 ore dalla comparsa dei sintomi e rappresenta pertanto un importante parametro rischio/beneficio per la trombolisi 69.

RM perfusionale

La RM perfusionale (RMP) permette la misurazione della perfusione capillare dell’encefalo. Il passaggio intravascolare del bolo di mezzo di contrasto (gadolinio) in RM causa una perdita di segnale non lineare a causa dell’effetto di suscettibilità (effetto T2*) 70. Mediante deconvoluzione delle curve segnale/tempo segnale, è possibile ottenere anche con RM mappe parametriche del flusso ematico cerebrale (CBF), del volume ematico cerebrale (CBV) e del tempo medio di transito (MTT).

L’utilizzo combinato della RMP e DWI consente di distinguere tra il core infartuale e la penombra ischemica (mismatch RMP/DWI), partendo dal presupposto che la DWI rifletta genericamente il danno infartuale irreversibile e la RMP l’intera area di ipoperfusione 71. La differenza di volume tra le due (mismatch) corrisponderebbe pertanto alla penombra ischemica.

A differenza della TC in RM è possibile anche utilizzare una tecnica per lo studio della perfusione senza l’impiego del mezzo di contrato. Questa tecnica, denominata arterial spin labeling (ASL), utilizza come “contrasto endogeno” il segnale generato dall’inversione della polarità degli spin dei protoni dell’acqua plasmatica sottoposti a impulsi di radiofrequenze al collo. A differenza della RMP con mezzo di contrasto, l’ASL richiede un maggiore tempo di acquisizione e di elaborazione dei dati.

È molto sensibile alle anomalie tardive della perfusione, comunemente riscontrate in pazienti con ictus ischemico acuto 72: è, pertanto, un’eccellente metodica per la valutazione delle alterazioni di perfusione nel tempo.

Angio-RM

L’angio-RM (ARM) costituisce un importante strumento diagnostico di valutazione dell’albero vascolare intra- ed extracranico.

Esistono tecniche che non richiedono l’iniezione di mezzo di contrasto endovena, basate sulla differenza del segnale tra i protoni ematici in movimento e il tessuto circostante stazionario: TOF (time of flight) e PC (phase contrast).

L’acquisizione può essere effettuata utilizzando metodiche in 2D o 3D, sulla base della risoluzione spaziale e dell’estensione del territorio vascolare da indagare. La TOF 3D è il metodo d’elezione per la valutazione del circolo arterioso intracranico e per rilevare trombosi intravascolari e possibili stenosi in pazienti con stroke acuto 73. La tecnica PC richiede maggiore tempo di acquisizione e generalmente viene riservata al distretto vascolare venoso.

Accanto alle suddette tecniche esiste anche la possibilità di uno studio MRA mediante l’iniezione di mezzo di contrasto endovena: CE-MRA (contrast enhanced MRA). L’iniezione di gadolinio consente di ridurre il tempo di rilassamento T1 del sangue intravasale, generando in tal modo un contrasto tra lume vascolare e tessuti circostanti. La CE-MRA è la tecnica di scelta per l’imaging arterioso intra- ed extracranico 74: consente la valutazione multisegmentale dell’albero vascolare, con visualizzazione delle stenosi e delle occlusioni vascolari e può anche mostrare un flap (un difetto lineare a basso segnale) o un restringimento luminale nella dissezione vascolare acuta 75 76.

Diversamente dalla TOF, la CE-MRS è relativamente indipendente dalle dinamiche di flusso e gli artefatti associati agli effetti di saturazione sono sostanzialmente ridotti.

Tecniche di imaging nel paziente con DM e malattia cerebrovascolare cronica

Alterazioni dei grandi vasi nel paziente con DM

Ecodoppler carotideo

L’ecodoppler carotideo (EDC) è una metodica non invasiva per la diagnosi preclinica di aterosclerosi in sede periferica, nella porzione extracranica delle carotidi e nelle arterie vertebrali.

Fornisce una misura dello spessore medio-intimale (SMI) e dello spazio subintimale, sede di formazione della stria lipidica, di evoluzione in placca aterosclerotica, di potenziale aggregazione piastrinica e trombosi vascolare dell’arteria interessata.

Lo SMI dell’arteria carotide comune (ACC) è un marker ultrasonografico consolidato di aterosclerosi preclinica e correla con uno stato di aterosclerosi sistemica.

L’aumento dello SMI dell’ACC nel paziente con DM è associato a un rischio maggiore di ictus 77 78 e in particolare di tipo ischemico nel paziente con DM tipo 2 (DM2) 79. Il DM2 non solo è associato a un maggior rischio di aterosclerosi sistemica, ma anche a un particolare tipo di placca, iperecogena allo studio EDC, più suscettibile a rottura e a conseguenze trombo-emboliche 80.

RM della placca carotidea

Lo studio RM di placca rappresenta una nuova tecnica non invasiva per l’analisi accurata della morfologia della lesione aterosclerotica. Caratteristiche specifiche della placca nel paziente diabetico includono un notevole grado di neoangiogenesi a partenza dai vasa vasorum, con conseguente emorragia intraplacca ed evidenza di espansione del core lipidico 81. Il DM2 rappresenta pertanto un fattore di rischio indipendente della presenza di placche carotidee instabili rilevate dalla RM 82.

Imaging delle alterazioni microvascolari nel DM

A differenza della macroangiopatia, la microangiopatia delle piccole arterie cerebrali perforanti e responsabili dell’infarto lacunare non possiede uno specifico strumento diagnostico. A tale scopo, il doppler transcranico (DTC) può fornire una valutazione indiretta del microcircolo tramite l’indice di pulsazione (PI), calcolato come differenza tra il piccolo di velocità sistolica e la velocità telediastolica. Si è ipotizzato che il PI sia un indice di resistenza vascolare distale rispetto all’arteria esaminata. Pertanto, l’alterazione o la disfunzione delle piccole arterie perforanti intracraniche distali può alterare il PI dell’arteria intracranica di grande calibro più prossimale. Un aumentato del PI è stato associato alla durata del DM (> 5 anni), all’età avanzata (> 60 anni), all’ipertensione arteriosa sistemica, all’aterosclerosi intracranica, alla demenza vascolare e alla malattia dei piccoli vasi 83-87. Ulteriori studi con follow-up a lungo termine potranno chiarire l’evoluzione temporale del PI nel paziente affetto da DM e verificarne l’utilità come indice di microagiopatia cerebrale diabetica.

Gli infarti lacunari sono attribuiti alla microagiopatia cerebrale diabetica. Numerosi studi incentrati sui fattori di rischio dell’infarto lacunare hanno osservato un’aumentata incidenza e prevalenza d’infarto lacunare nel paziente con DM2 88-99, con rischio doppio di infarto silente rispetto alla popolazione non diabetica 90. La TC è comunemente usata per il rilevamento dell’infarto lacunare, nonostante il basso tasso di successo (percentuale di pazienti con infarto lacunare < 40%), gli artefatti e i limiti di visualizzazione dei piccoli infarti lacunari a sede troncoencefalica/fossa cranica posteriore, in particolare in presenza di una leucopatia preesistente. Poiché gli infarti lacunari interessano i vasi perforanti di piccolo calibro (< 500 mc), la RM DWI rappresenta la tecnica diagnostica migliore, con la maggiore sensibilità (80-90%) 91-93.

Iperintensità RM della sostanza bianca nel paziente DM

È comune opinione che, con l’invecchiamento cerebrale, l’aterosclerosi di lunga data induca alterazioni del parenchima cerebrale e riduzione del flusso ematico, causando quindi un insulto ischemico. L’imaging RM dimostra una riduzione della densità della sostanza bianca di queste aree di presunta ischemia, definite “leuco-araiosi” (dal greco leuco = bianco, araios = rarefazione) 94 e iperintese nelle immagini RM T2 e FLAIR.

Le lesioni iperintense di origine vascolare possono essere distinte, per morfologia, in iperintensità puntiformi, precocemente confluenti e confluenti 95 e classificate in base del sito di lesione in:

  • iperintensità della sostanza bianca profonda;
  • iperintensità della sostanza bianca periventricolare;
  • iperintensità sottocorticale (gangli della base).

Le lesioni della sostanza bianca sono frequentemente osservate in età adulta (> 60 anni): l’età sembra essere il principale fattore di severità ed è correlata anche a fattori di rischio vascolari quali il DM, l’ipertensione arteriosa sistemica e l’aterosclerosi. Nonostante tali associazioni, la fisiopatologia delle iperintensità della sostanza bianca rimane tuttora poco definita. Quando progrediscono nel tempo per numero e severità, sono associate a rapido declino cognitivo 96.

Correlazioni anatomopatologiche hanno dimostrato che le lesioni puntiformi si caratterizzano per fenomeni di demielinizzazione perivascolare, con secondaria gliosi e atrofia della sostanza bianca, e indicano un danno tissutale minore. A queste corrispondono infarti silenti e lacunari asintomatici.

Le lesioni confluenti si caratterizzano invece per un danno ischemico di estensione maggiore, che determina demielinizzazione perivascolare e progressiva atrofia della sostanza bianca, verosimilmente secondaria a microangiopatia avanzata 97.

La lipoialinosi della tonaca media, unitamente all’ispessimento delle pareti vascolari delle arteriole perforanti della sostanza bianca determinano una specifica vulnerabilità della sostanza bianca cerebrale al danno ischemico, anche a causa dell’assenza di un circolo anastomotico ben rappresentato 98-99.

Tra DM e lesioni della sostanza bianca esiste una stretta correlazione. Un confronto diretto tra due gruppi di pazienti affetti da DM1 e DM2, omogenei per età, sesso e livello di istruzione, ha evidenziato un carico di lesioni della sostanza bianca maggiore nel gruppo di pazienti affetti da DM2, nonostante la durata di malattia molto minore rispetto al gruppo DM1. In pazienti con DM1, la presenza di retinopatia diabetica, un indicatore d’iperglicemia cronica, è associata a lesioni puntiformi della sostanza bianca, mentre episodi ricorrenti di ipoglicemia severa sono associati ad atrofia cerebrale e a disordini cognitivi 100.

Studi su pazienti con DM2 hanno rivelato che la durata del diabete, i livelli di emoglobina glicata (HbA1c), i livelli d’insulina, le fluttuazioni della pressione arteriosa sistemica e la presenza di infarti correlano con la severità delle lesioni della sostanza bianca 101.

L’esame RM è l’indagine di scelta per visualizzare e quantificare la severità delle lesioni della sostanza bianca, in particolare mediante le sequenze T2/FLAIR e densità protonica. Le medesime lesioni appaiono come aree scarsamente definite alla TC, conferendo alla RM una maggiore sensibilità diagnostica. Analoga maggiore accuratezza diagnostica della RM, rispetto alla TC, si documenta nella valutazione delle focali alterazioni coinvolgenti i distretti vascolarizzati dalle arterie perforanti (tronco encefalico e nuclei della base).

Inoltre, mediante la RM è possibile impiegare tecniche di imaging (acquisizioni T2*) che consentono anche la valutazione della presenza di residui emosiderinici in sede intra-assiale, evidenziando in tal modo pazienti con esiti di microsoffusioni emorragiche da instabilità emodinamiche, coagulopatie o fragilità endoteliale.

Conclusioni

L’imaging della patologia cerebrovascolare si è evoluto considerevolmente nelle ultime decadi. In corso di ictus ischemico nel paziente con DM, la TC, associata all’angio-TC e alle tecniche perfusionali, appare lo strumento più versatile per la valutazione della patologia cerebrovascolare acuta. Il destino del tessuto, il sito di occlusione e lo stato dei circoli collaterali sono elementi cruciali per la scelta terapeutica in caso di ictus acuto anche nel soggetto diabetico.

La RM fornisce un approccio alternativo alla TC, ma sono necessari ulteriori studi per definire il valore diagnostico e prognostico del mismatch DWI-RMP per il tessuto cerebrale salvabile. In fase ischemica acuta/subacuta, la RM è più sensibile della TC per la rilevazione d’infarti lacunari, molto comuni nel paziente con DM. ARM e ATC possono entrambe fornire informazioni cruciali sull’aterosclerosi intra- ed extracranica, una caratteristica chiave del paziente con DM e sindrome metabolica.

In un contesto di cronicità, l’esame RM è lo strumento ideale per misurare periodicamente le anomalie e le alterazioni della sostanza bianca e grigia. Valutazioni volumetriche e quantitative con tecniche RM sempre più raffinate possono facilitare l’identificazione precoce di pazienti a rischio di declino cognitivo progressivo. Il paziente con DM sviluppa infatti infarti silenti, lesioni della sostanza bianca e atrofia cerebrale più rapidamente rispetto alla popolazione generale.

Futuri studi longitudinali d’imaging avanzato in pazienti affetti da DM sono necessari per la valutazione delle alterazioni morfo-strutturali dell’encefalo, con la finalità di condurre a trial terapeutici più mirati, basati cioè sulle immagini per rallentare o arrestare le progressive alternazioni cerebrali correlate al DM.

Bibliografia

1 Mankovsky BN, Ziegler D. Stroke in patients with diabetes mellitus. Diabetes Metab Res Rev 2004;20:268-87.

2 The Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet 2010;375:2215-22.

3 McNeill AM, Rosamond WD, Girman CJ, et al. Prevalence of coronary heart disease and carotid arterial thickening in patients with the metabolic syndrome (the ARIC study). Am J Cardiol 2004;94:1249-54.

4 Bang OY, Kim JW, Lee JH, et al. Association of the metabolic syndrome with intracranial atherosclerotic stroke. Neurology 2005;65:296-8.

5 Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S, et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2009;373:1765-72.

6 Bal S, Goyal M, Smith E, et al. Central nervous system imaging in diabetic cerebrovascular diseases and white matter hyperintensities. Handb Clin Neurol 2014;126:291-315.

7 Funnell C, Doyle-Waters MM, Yip S, et al. What is the relationship between type 2 diabetes mellitus status and the neuroradiological correlates of cerebral small vessel disease in adults? Protocol for a systematic review. Syst Rev 2017;6:7.

8 Pantoni L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges. Lancet Neurol 2010;9:689-701.

9 Aronson SM. Intracranial vascular lesions in patients with diabetes mellitus. J Neuropathol Exp Neurol 1973;32:183-96.

10 Sena CM, Pereira AM, Seica R. Endothelial dysfunction – A major mediator of diabetic vascular disease. Biochem Biophys Acta 2013;1832:2216-31.

11 Wardlaw JM. Blood-brain barrier and cerebral small vessel disease. J Neurol Sci 2010;299:66-71.

12 Rask-Madsan C, King GL. Vascular complications of diabetes: mechanisms of injury and protective factors. Cell Metab 2013;17:20-33.

13 Adeshara KA, Diwan AG, Tupe RS. Diabetes and complications: cellular signaling pathways, current understanding and targeted therapies. Curr Drug Targets 2016;17:1309-28.

14 Tang WH, Stitham J, Gleim S, et al. Glucose and collagen regulate human platelet activity through aldose reductase induction of thromboxane. J Clin Invest 2011;121:4462-76.

15 Rouhl RP, Damoiseaux JG, Lodder J, et al. Vascular inflammation in cerebral small vessel disease. Neurobiol Aging 2012;33:1800-6.

16 Song Y, Manson JE, Tinker L, et al. Circulating levels of endothelial adhesion molecules and risk of diabetes in an ethnically diverse cohort of women. Diabetes 2007;56:1898-904.

17 Kawamura T, Umemura T, Kanai A, et al. Soluble adhesion molecules and C-reactive protein in the progression of silent cerebral infarction in patients with type 2 diabetes mellitus. Metabolism 2006;55:461-6.

18 Kernan WN, Inzucchi SE, Viscoli CM, et al. Impaired insulin sensitivity among nondiabetic patients with a recent TIA or ischemic stroke. Neurology 2003;60:1447-51.

19 Kernan WN, Inzucchi SE, Viscoli CM, et al. Insulin resistance and risk for stroke. Neurology 2002;59:809-15.

20 Shinozaki K, Naritomi H, Shimizu T, et al. Role of insulin resistance associated with compensatory hyperinsulinemia in ischemic stroke. Stroke 1996;27:37-43.

21 O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, et al. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. N Engl J Med 1999;340:14-22.

22 Tsivgoilis G, Vemmos K, Papamichael C, et al. Common carotid artery intima-media thickness and the risk of stroke recurrence. Stroke 2006;37:1913-6.

23 Ostling G, Hedblad B, Berglund G, et al. Increased echolucency of carotid plaques in patients with type 2 diabetes. Stroke 2007;38:2074-8.

24 Sharma R. MR imaging in carotid artery atherosclerosis plaque characterization. Magn Reson Med Sci 2002;1:217-32.

25 Turan TN, Makki AA, Tsappidi S, et al. Risk factors associated with severity and location of intracranial arterial stenosis. Stroke 2010;41:1636-40.

26 D’Armiento FP, Bianchi A, de Nigris F, et al. Age-related effects on atherogenesis and scavenger enzymes of intracranial and extracranial arteries in men without classic risk factors for atherosclerosis. Stroke 2001;32:2472-80.

27 Palacio S, McClure LA, Benavente OR, et al. Lacunar strokes in patients with diabetes mellitus: risk factors, infarct location, and prognosis: the secondary prevention of small subcortical strokes study. Stroke 2014;45:2689-94.

28 Caplan LR. Intracranial branch atheromatous disease: a neglected, understudied, and underused concept. Neurology 1989;39:1246-50.

29 Yamamoto Y, Ohara T, Hamanaka M, et al. Characteristics of intracranial branch atheromatous disease and its association with progressive motor deficits. J Neurol Sci 2011;304:78-82.

30 Gupta A, Giambrone AE, Gialdini G, et al. Silent brain infarction and risk of future stroke: a systematic review and meta-analysis. Stroke 2016;47:719-25.

31 Vermeer SE, Longstreth WT Jr, Koudstaal PJ. Silent brain infarcts: a systematic review. Lancet Neurol 2007;6:611-9.

32 Fanning JP, Wesley AJ, Wong AA, et al. Emerging spectra of silent brain infarction. Stroke 2014;45:3461-71.

33 Wardlaw JM, Sandercock PA, Dennis MS, et al. Is breakdown of the blood-brain barrier responsible for lacunar stroke, leukoaraiosis, and dementia? Stroke 2003;34:806-12.

34 Topakian R, Barrick TR, Howe FA, et al. Blood-brain barrier permeability is increased in normal-appearing white matter in patients with stroke and leucoaraiosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81:192-7.

35 Starr JM, Wardlaw JM, Ferguson K, et al. Increased blood- brain barrier permeability in type II diabetes demonstrated by gadolinium magnetic resonance imaging. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:70-6.

36 Rouhl RP, Damoiseaux JG, Lodder J, et al. Vascular inflammation in cerebral small vessel disease. Neurobiol Aging 2012;33:1800-6.

37 Song Y, Manson JE, Tinker L, et al. Circulating levels of endothelial adhesion molecules and risk of diabetes in an ethnically diverse cohort of women. Diabetes 2007;56:1898-904.

38 Reijmer YD, Brundel M, deBresser J, et al. Microstructural white matter abnormalities and cognitive functioning in type 2 diabetes: a diffusion tensor imaging study. Diabetes Care 2013; 36:137-44.

39 Biessels GJ, Reijmer YD. Brain changes underlying cognitive dysfunction in diabetes: what can we learn from MRI? Diabetes 2014;63:2244-52.

40 Greenberg SM, Vernooij MW, Cordonnier C, et al. Cerebral microbleeds: a guide to detection and interpretation. Lancet Neurol 2009;8:165-74.

41 Biessels GJ, Staekenborg S, Brunner E, et al. Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review. Lancet Neurol 2006;5:64-74.

42 Ahtiluoto S, Polvikoski T, Peltonen M, et al. Diabetes, Alzheimer disease, and vascular dementia: a population- based neuropathologic study. Neurology 2010;75:1195-202.

43 den Heijer T, Vermeer SE, van Dijk EJ, et al. Type 2 diabetes and atrophy of medial temporal lobe structures on brain MRI. Diabetologia 2003;46:1604-10.

44 Roberts RO, Knopman DS, Prybelski SA, et al. Association of type 2 diabetes with brain atrophy and cognitive impairment. Neurology 2014;82:1132-41.

45 Imamine R, Kawamura T, Umemura T, et al. Dose cerebral small vessel disease predict future decline of cognitive function in elderly people with type 2 diabetes? Diabetes Res Clin Pract 2011;94:91-9.

46 Novak V, Zhao P, Manor B, et al. Adhesion molecules, altered vasoreactivity, and brain atrophy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2011;34:2438-41.

47 Jefferson AL, Massaro JM, Wolf PA, et al. Inflammatory biomarkers are associated with total brain volume: the Framingham Heart study. Neurology 2007;68:1032-8.

48 Satizabal CL, Zhu YC, Mazoyer B, et al. Circulating IL-6 and CRP are associated with MRI findings in the elderly: the 3C-Dijon study. Neurology 2012;78:720-7.

49 Weiner DE, Bartolomei K, Scott T, et al. Albuminuria, cognitive functioning, and white matter hyperintensities in homebound elders. Am J Kidney Dis 2009;53:438-47.

50 Oppenheimer SM, Hoffbrand BI, Oswald GA, et al. Diabetes mellitus and early mortality from stroke. Br Med J (Clin Res Ed) 1985;291:1014-5.

51 Martini SR, Kent TA. Hyperglycemia in acute ischemic stroke: a vascular perspective. J Cereb Blood Flow Metab 2007;27:435-51.

52 Astrup J, Siesjo BK, Symon L. Thresholds in cerebral ischemia – the ischemic penumbra. Stroke 2007;12:723-5.

53 Schuknecht B, Ratzka M, Hofmann E. The dense artery sign – major cerebral artery thromboembolism demonstrated by computed tomography. Neuroradiology 1990;32:98-103.

54 Grotta JC, Welch KM, Fagan SC, et al. Clinical deterioration following improvement in the NINDS rt-PA Stroke Trial. Stroke 2001;32:661-8.

55 Manno EM, Nichols DA, Fulgham JR, et al. Computed tomographic determinants of neurologic deterioration in patients with large middle cerebral artery infarctions. Mayo Clin Proc 2003;78:156-60.

56 Barber PA, Demchuk AM, Zhang J, et al.; ASPECTS Study Group. Alberta Stroke Programme Early CT Score. Validity and reliability of a quantitative computed tomography score in predicting outcome of hyperacute stroke before thrombolytic therapy. Lancet 2000;355:1670-4.

57 Pexman JH, Barber PA, Hill MD, et al. Use of the Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS) for assessing CT scans in patients with acute stroke. AJNR Am J Neuroradiol 2001;22:1534-42.

58 Wildermuth S, Knauth M, Brandt T, et al. Role of CT angiography in patient selection for thrombolytic therapy in acute hemispheric stroke. Stroke 1998;29:935-8.

59 Lev MH, Farkas J, Rodriguez VR, et al. CT angiography in the rapid triage of patients with hyperacute stroke to intraarterial thrombolysis: accuracy in the detection of large vessel thrombus. J Comput Assist Tomogr 2001;25:520-8.

60 Menon BK, Singh J, Al-Khataami A, et al. The donut sign on CT angiography: an indicator of reversible intraluminal carotid thrombus? Neuroradiology 2010;52:1055-6.

61 Parfrey PS, Griffiths SM, Barrett BJ, et al. Contrast material-induced renal failure in patients with diabetes mellitus, renal insufficiency, or both. A prospective controlled study. N Engl J Med 1989;320:143-9.

62 Wintermark M, Meuli R, Browaeys P, et al. Comparison of CT perfusion and angiography and MRI in selecting stroke patients for acute treatment. Neurology 2007;68:694-7.

63 Schaefer PW, Barak ER, Kamalian S, et al. Quantitative assessment of core/penumbra mismatch in acute stroke: CT and MR perfusion imaging are strongly correlated when sufficient brain volume is imaged. Stroke 2008;39:2986-92.

64 Wintermark M, Flanders AE, Velthuis B, et al. Perfusion-CT assessment of infarct core and penumbra: receiver operating characteristic curve analysis in 130 patients suspected of acute hemispheric stroke. Stroke 2006;37:979-85.

65 Knoepfli AS, Sekoranja L, Bonvin C, et al. Evaluation of perfusion CT and TIBI grade in acute stroke for predicting thrombolysis benefit and clinical outcome. J Neuroradiol 2009;36:131-7.

66 Chalela JA, Kidwell CS, Nentwich LM, et al. Magnetic resonance imaging and computed tomography in emergency assessment of patients with suspected acute stroke: a prospective comparison. Lancet 2007;369:293-8.

67 Fiebach JB, Schellinger PD, Jansen O, et al. CT and diffusion-weighted MR imaging in randomized order: diffusion-weighted imaging results in higher accuracy and lower interrater variability in the diagnosis of hyperacute ischemic stroke. Stroke 2002;33:2206-10.

68 Saur D, Kucinski T, Grzyska U, et al. Sensitivity and interrater agreement of CT and diffusion-weighted MR imaging in hyperacute stroke. AJNR Am J Neuroradiol 2003;24:878-85.

69 Thomalla G, Cheng B, Ebinger M, et al. DWI-FLAIR mismatch for the identification of patients with acute ischaemic stroke within 4.5 h of symptom onset (PRE- FLAIR): a multicentre observational study. Lancet Neurol 2011;10:978-86.

70 Grandin CB. Assessment of brain perfusion with MRI: methodology and application to acute stroke. Neuroradiology 2003;45:755-66.

71 Fiebach JB, Schellinger PD, Jansen O, et al. CT and diffusion-weighted MR imaging in randomized order: diffusion-weighted imaging results in higher accuracy and lower interrater variability in the diagnosis of hyperacute ischemic stroke. Stroke 2002;33:2206-10.

72 Chalela JA, Alsop DC, Gonzalez-Atavales JB, et al. Magnetic resonance perfusion imaging in acute ischemic stroke using continuous arterial spin labeling. Stroke 2000;31:680-7.

73 Srinivasan A, Goyal M, Al Azri F, et al. State-of-the-art imaging of acute stroke. Radiographics 2006;26(Suppl 1):S75-95.

74 Leclerc X, Gauvrit JY, Nicol L, et al. Contrast-enhanced MR angiography of the craniocervical vessels: a review. Neuroradiology 1999;41:867-74.

75 Bowen BC. MR angiography versus CT angiography in the evaluation of neurovascular disease. Radiology 2007;245:357-60.

76 Leclerc X, Lucas C, Godefroy O, et al. Preliminary experience using contrast-enhanced MR angiography to assess vertebral artery structure for the follow-up of suspected dissection. AJNR Am J Neuroradiol 1999;20:1482-90.

77 Vemmos KN, Tsivgoulis G, Spengos K, et al. Common carotid artery intima-media thickness in patients with brain infarction and intracerebral haemorrhage. Cerebrovasc Dis 2004;17:280-6.

78 Touboul PJ, Labreuche J, Vicaut E, et al. Carotid intima-media thickness, plaques, and Framingham Risk Score as independent determinants of stroke risk. Stroke 2005;36:1741-5.

79 Lee EJ, Kim HJ, Bae JM, et al. Relevance of common carotid intima-media thickness and carotid plaque as risk factors for ischemic stroke in patients with type 2 diabetes mellitus. AJNR Am J Neuroradiol 2007;28:916-9.

80 Ostling G, Hedblad B, Berglund G, et al. Increased echolucency of carotid plaques in patients with type 2 diabetes. Stroke 2007;38:2074-8.

81 Moreno PR, Fuster V. New aspects in the pathogenesis of diabetic atherothrombosis. J Am Coll Cardiol 2004;44:2293-300.

82 Esposito L, Saam T, Heider P, et al. MRI plaque imaging reveals high-risk carotid plaques especially in diabetic patients irrespective of the degree of stenosis. BMC Med Imaging 2010;10:27.

83 Hassler W, Steinmetz H, Gawlowski J. Transcranial Doppler ultrasonography in raised intracranial pressure and in intracranial circulatory arrest. J Neurosurg 1988;68:745-51.

84 Foerstl H, Biedert S, Hewer W. Multiinfarct and Alzheimer-type dementia investigated by transcranial doppler sonography. Biol Psychiatry 1989;26:590-4.

85 Cho SJ, Sohn YH, Kim GW, et al. Blood flow velocity changes in the middle cerebral artery as an index of the chronicity of hypertension. J Neurol Sci 1997;150:77-80.

86 Lee KY, Sohn YH, Baik JS, et al. Arterial pulsatility as an index of cerebral microangiopathy in diabetes. Stroke 2000;31:1111-5.

87 Kidwell CS, el-Saden S, Livshits Z, et al. Transcranial doppler pulsatility indices as a measure of diffuse small-vessel disease. J Neuroimaging 2001;11:229-35.

88 Vermeer SE, Koudstaal PJ, Oudkerk M, et al. Prevalence and risk factors of silent brain infarcts in the population-based Rotterdam Scan Study. Stroke 2002;33:21-5.

89 Korf ES, van Straaten EC, de Leeuw FE, et al. Diabetes mellitus, hypertension and medial temporal lobe atrophy: the LADIS study. Diabet Med 2007;24:166-71.

90 van Harten B, de Leeuw FE, Weinstein HC, et al. Brain imaging in patients with diabetes: a systematic review. Diabetes Care 2006;29:2539-48.

91 Singer MB, Chong J, Lu D, et al. Diffusion-weighted MRI in acute subcortical infarction. Stroke 1998;29:133-6.

92 Ay H, Buonanno FS, Rordorf G, et al. Normal diffusion-weighted MRI during stroke-like deficits. Neurology 1999;52:1784-92.

93 Papamitsakis NIH, Santhakumar S, Patel SC. Diffusion weighted magnetic resonance imaging in acute brainstem stroke. Stroke 2000;31:2808.

94 Hachinski VC, Potter P, Merskey H. Leuko-araiosis: an ancient term for a new problem. Can J Neurol Sci 1986;13:533-4.

95 Schmidt R, Fazekas F, Kleinert G, et al. Magnetic resonance imaging signal hyperintensities in the deep and subcortical white matter. A comparative study between stroke patients and normal volunteers. Arch Neurol 1992;49:825-7.

96 Schmidt R, Schmidt H, Kapeller P, et al. The natural course of MRI white matter hyperintensities. J Neurol Sci 2002;203-204:253-7.

97 Fazekas F, Niederkorn K, Schmidt R, et al. White matter signal abnormalities in normal individuals: correlation with carotid ultrasonography, cerebral blood flow measurements, and cerebrovascular risk factors. Stroke 1988;19:1285-8.

98 Fisher CM. Lacunar strokes and infarcts: a review. Neurology 1982;32:871-6.

99 Liao D, Cooper L, Cai J, et al. The prevalence and severity of white matter lesions, their relationship with age, ethnicity, gender, and cardiovascular disease risk factors: the ARIC study. Neuroepidemiology 1997;16:149-62.

100 van Harten B, Oosterman J, Muslimovic D, et al. Cognitive impairment and MRI correlates in the elderly patient with type 2 diabetes mellitus. Age Ageing 2007;36:164-70.

101 de Graaf RA, Pan JW, Telang F, et al. Differentiation of glucose transport in human brain gray and white matter. J Cereb Blood Flow Metab 2001;21:483-92


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