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GIDM e diabete

Tipizzare il diabete: quando le apparenze ingannano

Autore: C. Molinari, A. Pagnano, C. Santini - UO Medicina Generale a Indirizzo Diabetologico ed Endocrino-Metabolico, Day Hospital Medicina Generale e Specialistica, Ambulatorio Diabetologia, Ospedale San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele, Milano

La tipizzazione del diabete mellito all’esordio può rappresentare una sfida per il medico di medicina generale e lo specialista diabetologo che si trovano ad affrontarlo.

Tipizzare il diabete: quando le apparenze ingannano

Nonostante siano note le peculiarità delle diverse forme di diabete, nella pratica clinica i soggetti all’esordio possono presentare caratteristiche meno definite ed equivocabili e rendere difficoltoso il corretto inquadramento e, conseguentemente, l’appropriata gestione del malato. I tre casi clinici presentati sono degli esempi di real life in cui le caratteristiche di esordio o le caratteristiche dei pazienti avrebbero potuto portare a una diagnosi non corretta.

Introduzione

Il diabete mellito comprende un gruppo eterogeneo di patologie caratterizzate dall’alterazione del metabolismo del glucosio nell’ambito di un’alterata secrezione o azione dell’insulina (Tab. I). In Italia il diabete tipo 1 rappresenta circa il 2-3% di tutti i casi di diabete e il diabete tipo 2 rappresenta oltre il 90% dei casi 1. Le caratteristiche cliniche principali di queste due forme di diabete sono riassunte nella Tabella II. Una corretta diagnosi differenziale che consideri anche forme più rare di diabete (LADA, MODY) è fondamentale per l’impostazione corretta della terapia; spesso il quadro clinico è sufficiente a effettuare una diagnosi specifica, ma il riscontro sempre più frequente di autoimmunità nell’adulto e la possibilità di caratteristiche atipiche rendono più difficile una corretta tipizzazione 1. I tre casi clinici seguenti rappresentano degli esempi di real life in cui l’esordio clinico o le caratteristiche dei pazienti avrebbero potuto orientare, in assenza di esami specifici, verso una diagnosi non corretta.

Diabete tipo 1: è causato da una distruzione beta cellulare, su base autoimmune o idiopatica, ed è caratterizzato da una carenza insulinica assoluta (la variante LADA Latent Autoimmune Diabetes in Adults, ha decorso lento e compare nell’adulto.

Diabete tipo 2: è causato da un deficit parziale di secrezione insulinica, che in genere progredisce nel tempo ma non porta mai a una carenza assoluta di ormone e che si instaura spesso su una condizione, più o meno severa, di insulino resistenza su base multifattoriale

Diabete gestazionale: diabete diagnosticato nel secondo o terzo trimestre di gravidanza, che non è un diabete manifesto misconosciuto prima della gravidanza. È causato da difetti funzionali analoghi a quelli del diabete tipo 2; viene diagnosticato per la prima volta in gravidanza ed in genere regredisce dopo il parto, per poi ripresentarsi, spesso a distanza, preferenzialmente con le caratteristiche del diabete tipo 2.

Altri tipi di diabete

– difetti genetici della beta-cellula (MODY, diabete neonatale, DNA mitocondriale)
– difetti genetici dell’azione insulinica (insulino-resistenza tipo A, leprecaunismo)
– malattie del pancreas esocrino (pancreatite, pancreasectomia, tumori, fibrosi cistica)
– endocrinopatie (acromegalia, Cushing, feocromocitoma, glucagonoma)
– indotto da farmaci o sostanze tossiche (glucocorticoidi, altri agenti immunosoppressori, tiazidici, diazossido, farmaci per il trattamento dell’HIV/AIDS)
– infezioni (rosolia congenita)
– forme rare di diabete immunomediato
– sindromi genetiche rare associate al diabete (Down, Klinefelter, Turner, Wolfram, Friedereich)

Tabella I. Classificazione eziologica del diabete (da AMD-SID, 2018, mod.) 1.

 

Tipo 1

Tipo 2

Prevalenza

Circa 0.3%

Circa 5%

Sintomatologia

Sempre presente
Spesso eclatante e a inizio brusco

Generalmente assente Spesso modesta

Tendenza alla chetosi

Presente

Assente

Peso

Generalmente normale

Generalmente in eccesso

Età all’esordio

Più comunemente < 30 anni

Più comunemente >40 anni

Comparsa di complicanze croniche

Non prima di alcuni anni dopo la diagnosi

Spesso presenti al momento della diagnosi

Insulina circolante

Ridotta o assente

Normale o aumentata

Autoimmunità alla diagnosi

Presente

Assente

Terapia

Insulina necessaria sin dall’esordio

Dieta, farmaci orali, agonisti recettoriali GLP-1, insulina

 

Tabella II. Caratteristiche cliniche differenziali del diabete tipo 1 e 2 (da AMD-SID, 2018, mod.) 1.

 

 

Storia clinica

Caso clinico 1

Donna di 48 anni, non fumatrice. In anamnesi patologica remota: bronchite asmatica, ipertensione arteriosa in terapia con losartan e tiroidite autoimmune in eutiroidismo; la paziente è stata sottoposta in passato a 2 tagli cesarei. Riferisce un’alimentazione normovariata e uno stile di vita sedentario, non pratica attività fisica regolare.

La familiarità è positiva per ipertensione arteriosa (entrambi i genitori), artrite psoriasica (madre) e mieloma multiplo (padre).

Giunge alla nostra attenzione per riscontro di iperglicemia agli esami ematochimici di routine, in assenza di sintomatologia clinica.

Esame obiettivo

L’esame obiettivo cardio-toraco-addominale risulta nella norma. La paziente ha un BMI pari a 30,1 kg/m2 (altezza 170 cm, peso 87 kg).

Esami di laboratorio e strumentali

Glicemia 332 mg/dl, colesterolo totale 200 mg/dl, colesterolo HDL 14 mg/dl, trigliceridi 146 mg/dl, HbA1c 116 mmol/mol, TSH 1,6 μUI/ml, FT4 1,07 ng/dl.

Il fundus oculi risulta negativo per segni riferibili alla malattia diabetica.

Diagnosi differenziale

Nonostante le caratteristiche fisiche e l’età orientino verso la diagnosi di diabete mellito tipo 2, la presenza di patologie autoimmuni nella storia clinica della paziente e nella familiarità suggeriscono il completamento diagnostico con l’esecuzione del pannello autoanticorpale.

Discussione e trattamento

Il pannello autoanticorpale specifico è risultato positivo per ICA e Ab anti-GAD a elevato titolo (ICA = Positivo, Ab anti-ZNT8 1,0 U/ml, Ab anti-GAD 1153,5 U/ml, Ab anti-IA 2 0,1 U/ml, Ab anti-insulina 0,1 U/ml), il dosaggio del C peptide mostra una secrezione pancreatica ancora conservata: 2,92 ng/ml. È stato eseguito anche lo screening per malattia celiaca, risultato negativo (IgA e IgG anti transglutaminasi < 20 U.A). Si pone pertanto diagnosi di diabete mellito tipo 1.

Viene impostato uno schema insulinico basal-bolus.

Caso clinico 2

Storia clinica

Uomo di 46 anni, fumatore di 6 sigarette al giorno, non riferisce patologie di rilievo in passato.

Il paziente ha familiarità per diabete mellito tipo 2 (madre); riferisce, inoltre, che il fratello è affetto da diabete mellito dall’età di 47 anni, trattato con insulina dopo circa 6 mesi dalla diagnosi, ma non disponibili ulteriori informazioni cliniche.

Giunge alla nostra osservazione in seguito a un accesso in Pronto Soccorso per offuscamento visivo bilaterale, poliuria e polidipsia; riferisce calo ponderale di 15 kg in 3-4 mesi.

Esame obiettivo

All’esame obiettivo: peso 57,5 kg, altezza: 175 cm, BMI 18,8, nella norma l’obiettività cardio-toraco addominale.

Esami di laboratorio e strumentali

In Pronto Soccorso è stata eseguita emogasanalisi venosa, che mostra pH 7,32, pCO2 52 mmHg, pO2 18 mmHg, HCO3-22,7 mmol/L, glicemia 510 mg/dL. Viene pertanto impostata terapia insulinica rapida nell’immediato per risolvere l’iperglicemia e terapia insulinica lenta con glargine per garantire una adeguata copertura fino al ricovero presso il servizio MAC, organizzato per il giorno successivo per la prosecuzione degli accertamenti e l’impostazione di adeguata terapia domiciliare.

All’ingresso in reparto la glicemia capillare risulta pari a 365 mg/dL.

Gli esami ematochimici eseguiti durante la degenza mostrano scompenso glicometabolico, con riserva pancreatica conservata: glicemia 394 mg/dL, HbA1c 133 mmol/mol, colesterolo totale 207 mg/dL, colesterolo 54 mg/dL, trigliceridi 168 mg/dL, peptide C 1,65 ng/mL, TSH 1,630 μUI/mL, funzionalità epatica e renale nella norma; all’esame urine glicosuria, non chetonuria (dopo avvio della terapia insulinica); microalbuminuria 52,6 mg/L.

Per lo studio delle complicanze, è stata eseguita visita oculistica, che ha mostrato cataratta sottocapsulare posteriore bilateralmente, il fundus oculi è risultato nella norma.

Diagnosi differenziale

L’esordio clinico acuto e il BMI del paziente possono suggerire una patogenesi autoimmune del diabete mellito, nonostante l’età sia superiore ai 30 anni.

Discussione e trattamento

A completamento diagnostico sono stati ricercati gli autoanticorpi per diabete mellito tipo 1, che sono risultati negativi, per cui si pone diagnosi di diabete mellito tipo 2: anticorpi anti- ZnT8 1,7 U/mL, anticorpi anti-GAD 0,2 U/mL, anticorpi anti-IA2 0,1 U/mL, anticorpi anti-insulina 0,1 U/mL, ICA negativo. Lo screening per la malattia celiaca e per tiroidite cronica autoimmune è risultato negativo.

Dopo aver impostato in un primo momento uno schema insulinico di tipo basal bolus, è stata manenuta la sola insulina basale con introduzione di metformina per os ai pasti.

Caso clinico 3

Storia clinica

Donna di 25 anni, non patologie di rilievo in anamnesi, eccettuato asma allergico in età pediatrica. Familiarità per diabete mellito (madre trattata per lungo periodo con terapia insulinica, deceduta per insufficienza renale terminale); due fratelli e una sorella viventi, più giovani, non noti per diabete.

Giunge in visita proveniente da un altro Centro diabetologico nell’aprile del 2017. Nota diagnosi di diabete tipo 2 da circa un anno, riscontrato per comparsa di poliuria e polidipsia. Praticata terapia insulinica con schema basal solus all’esordio, sospesa dopo circa 6 settimane con introduzione di metformina e dulaglutide.

Esami di laboratorio e strumentali

Esami disponibili all’esordio: peptide C a digiuno 2,55 ng/mL, pannello autoanticorpale per tipizzazione del diabete negativo. Attualmente in terapia con metformina e dulaglutide, reca esami recenti indicativi di ottimo compenso glicometabolico (HbA1c 39 mmol/mol), glicemie capillari in media 110 mg/dL prima dei pasti, 150 mg/dL dopo i pasti. Profilo lipidico nella norma.

Esame obiettivo

Buone condizioni cliniche generali, con obiettività cardio-toraco-addominale nella norma. Non segni di insulinoresistenza (non obesità centrale, non acanthosis nigricans, flussi mestruali regolari). Peso 54 kg, altezza 160 cm, BMI 21. PA 110/65, Fc 68r.

Diagnosi differenziale, discussione e trattamento

Proseguita la terapia in atto con metformina e dulaglutide, a circa 3 anni dall’esordio, si confermano un ottimo compenso glicometabolico e una buona secrezione insulinica endogena con la terapia in atto (HbA1c 38 mmol/mol, peptide C a digiuno 2,7).

In considerazione della negatività per autoimmunità, della buona secrezione pancreatica anche a distanza dall’esordio, associata al buon compenso glicometabolico ottenuto e mantenuto con una terapia non insulinica, è stata esclusa la diagnosi di diabete tipo 1.

Tuttavia, vista la giovane età della paziente, la storia materna e l’assenza di segni indiretti d’insulino-resistenza o sindrome metabolica, è opportuno considerare e indagare la possibilità di un diabete monogenico. È stata proposta alla paziente l’esecuzione di analisi genetica, che ha però al momento rifiutato. È stato caldamente raccomandato alla paziente, nell’ambito dell’abituale counselling riguardo la programmazione di eventuali gravidanze, di indagare l’eventualità di un diabete monogenico prima del concepimento. È stata inoltre suggerita l’esecuzione di OGTT ai fratelli della paziente, allo scopo di valutare l’eventuale presenza di alterazioni glucidiche.

La corretta tipizzazione del diabete mellito esordito in età adulta può rappresentare una sfida per lo specialista diabetologo. Le caratteristiche di presentazione clinica possono essere atipiche; un soggetto all’esordio può presentarsi con un fenotipo ingannevole o indizi clinici non univoci.

Ad esempio, nonostante generalmente la chetoacidosi diabetica (DKA) si presenti in condizioni di deficit insulinico completo e sia rara nel diabete tipo 2, alcune circostanze, come ad esempio episodi infettivi, possono favorire l’insorgenza della DKA anche in questi pazienti; d’altra parte i soggetti con diabete tipo 1 possono presentare elementi clinici tipici del diabete tipo 2, quali sovrappeso o sindrome metabolica.

Come visto nell’ultimo caso presentato, un’accurata anamnesi familiare eseguita sul probando può permettere di sospettare forme familiari, monogeniche, mitocondriali e forme di diabete all’interno di sindromi più complesse, patologie che, vista la scarsa prevalenza nella popolazione generale, potrebbero altrimenti rimanere non indagate.

Risulta utile, nell’inquadramento diagnostico iniziale, il dosaggio del peptide C, il cui valore è correlato con la produzione endogena di insulina 2 e, in alcune situazioni, la determinazione dei marcatori di autoimmunità, quali gli autoanticorpi anti-insulina, anti-GAD, anti IA2 e anti-ZnT8. Circa il 90% dei pazienti con DMT1 ha positività per 2 o più autoanticorpi alla diagnosi, con più alti livelli di GAD nei soggetti adulti.

Latent autoimmune diabetes in adults

Circa il 5-15% degli adulti con diagnosi di DMT2 potrebbero avere in realtà il DMT1, con riscontro di positività per il pannello autoanticorpale specifico 3. È stata, quindi, proposta la definizione di diabete autoimmune a lenta evoluzione verso l’insulino-dipendenza (Latent autoimmune diabetes in adults, LADA), che va sospettato in caso di presenza di una delle seguenti caratteristiche:

  • età < 50 anni;
  • BMI < 25 kg/m2;
  • anamnesi o familiarità positiva per diabete tipo 1 o malattie autoimmuni;
  • necessità di terapia insulinica entro 6-12 mesi dalla diagnosi.

La diagnosi di LADA va considerata anche in caso di sovrappeso o età di esordio superiore ai 50 anni, se in presenza di altre caratteristiche di sospetto 1 4.

Maturity onset diabetes of the young

I MODY (Maturity onset diabetes of the young) comprendono un gruppo eterogeneo di disordini monogenici, caratterizzati dalla disfunzione βcellulare e rappresentano circa il 2% del totale dei pazienti con diabete 5. Le più comuni mutazioni alla base dei MODY includono quelle dei geni codificanti l’enzima glucochinasi (GCK) e il fattore di trascrizione nucleare per il fattore nucleare epatocitario 1α (HFN1A) e fattore nucleare epatocitario 4α (HFN4A) 6. I parenti di primo grado dei pazienti affetti hanno il 50% di probabilità di ereditare la stessa mutazione genica, il che conferisce un rischio del 95% di sviluppare il diabete nel corso della vita 7. I pazienti con MODY presentano generalmente almeno una delle seguenti caratteristiche: familiarità per diabete (di qualsiasi tipo), insorgenza della malattia tra la seconda e la quinta decade di vita, insulino indipendenza, assenza di caratteri di insulino-resistenza (elementi surrogati impiegabili nella pratica clinica sono acanthosis nigricans, obesità centrale, ipertensione e dislipidemia), assenza di autoimmunità βcellulare. I pazienti inizialmente classificati come tipo 1 o 2 che presentano queste caratteristiche andrebbero, a giudizio dello specialista, indagati per MODY 5.

A titolo esemplificativo si riporta un algoritmo diagnostico impiegabile nella valutazione del paziente diabetico di età inferiore ai 35 anni (Fig. 1) 8.

Va segnalata l’importanza della corretta individuazione dei pazienti affetti da MODY nell’ambito dei pazienti diabetici al fine di predire l’evoluzione della malattia, spiegare eventuali caratteristiche cliniche associate, favorire un corretto inquadramento diagnostico in eventuali familiari affetti, fornire una guida al trattamento.

Figura 1. Algoritmo per l’approccio a test genetico in pazienti con sospetto MODY (da Naylor et al., 2011, mod.) 8.

Conclusioni

La complessità della tipizzazione del diabete mellito rende fondamentale la valutazione diabetologica specialistica all’esordio per un inquadramento clinico completo e una corretta diagnosi. In mancanza di una corretta tipizzazione viene persa l’occasione di impostare un trattamento e una gestione di complicanze e comorbidità adeguati per il paziente.

Bibliografia

1 AMD-SID. Standard italiani per la cura del diabete mellito 2018.

2 Thunander M, Törn C, Petersson C, et al. Levels of C-peptide, body mass index and age, and their usefulness in classification of diabetes in relation to autoimmunity, in adults with newly diagnosed diabetes in Kronoberg, Sweden. Eur J Endocrinol 2012;166:1021-9.

3 Tuomi T. What do they have in common? Diabetes 2005;54:S4045.

4 Fourlanos S, Perry C, Stein MS, et al. A clinical screening tool identifies autoimmune diabetes in adults. Diabetes Care 2006;29:970-5.

5 Botero, D. Management of maturity-onset diabetes of the young (MODY). Iatreia 2009;22;143-6.

6 Carroll RW, Murphy R. Monogenic diabetes: a diagnostic algorithm for clinicians. Genes 2013;4:522-35.

7 Shepherd M, Sparkes AC, Hattersley AT. Genetic testing in maturity onset diabetes of the young (MODY); a new challenge for the diabetic clinic. Pract Diabetes 2001;18:16-21.

8 Naylor R, Philipson LH. Who should have genetic testing for maturity-onset diabetes of the young? Clin Endocrinol 2011;75:422-6


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