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GIDM e diabete

Un caso complesso di neuropatia diabetica: l’importanza di una valutazione globale del paziente

Autore: R. Galiero - UOC di Medicina Interna, Università degli studi della Campania “Luigi Vanvitelli”, Napoli

Un caso complesso di neuropatia diabetica: l’importanza di una valutazione globale del paziente

Sintesi

Una donna di 31 anni, affetta da diabete mellito tipo 1, giungeva alla nostra osservazione per la comparsa di episodi d’ipotensione ortostatica, calo ponderale, nausea e vomito post-prandiali. In corso di degenza, nel sospetto di malattia di Addison, viene sottoposta agli esami volti a confermare il sospetto clinico e agli esami di screening per la valutazione delle complicanze del diabete. Grazie all’utilizzo dei questionari clinici, di strumentazioni specifiche di recente utilizzo, e all’esclusione di altre cause di neuropatia, vengono diagnosticate una polineuropatia periferica sensitiva e una neuropatia autonomica cardiaca e gastrica. Alla luce di tali risultati vengono messe in atto le strategie terapeutiche a oggi validate per contrastare la progressione della complicanza neuropatica e per ridurre il rischio di nuovi eventi sintomatici.

Storia clinica

Una donna di 31 anni, S.I., giungeva a ricovero presso la UOC di Medicina Interna dell’Ospedale Universitario Jean Verdier di Bondy, Parigi, per comparsa, da circa 4 mesi, d’ipotensione ortostatica sintomatica, astenia ed episodi recidivanti di nausea e vomito post-prandiali. La paziente presentava familiarità per diabete mellito tipo 2, ipertensione arteriosa e obesità. In anamnesi patologica remota riferiva: epilessia tipo grande male dall’età infantile, attualmente in buon controllo grazie alla terapia di profilassi con levetiracetam, diabete mellito tipo 1 dal 2006, gozzo multinodulare noto dal 2010 in eutiroidismo, gastrite da H. Pylori trattata efficacemente con terapia eradicante nel 2016. Essa riferiva anche una microcalcolosi della colecisti, attualmente in trattamento con acido ursodesossicolico. Nel corso degli anni successivi alla scoperta del diabete e fino a metà 2018, a causa di un rifiuto psicologico della patologia, la paziente aveva assunto in maniera incostante la terapia insulinica, spesso dimenticando volutamente di assumere le dosi consigliate. Presumibilmente anche per questo motivo, nonostante la giovane età, a seguito di controlli praticati nel 2017, vennero diagnosticate complicanze microvascolari: una retinopatia diabetica allo stadio non proliferante e nefropatia con evidenza di microalbuminuria alla raccolta delle urine delle 24 ore. La paziente, inoltre, lamentava la comparsa, da circa due anni, di parestesie agli arti superiori e inferiori, regredite solo parzialmente nella frequenza delle manifestazioni grazie alla terapia con duloxetina e pregabalin.

Esame obiettivo

Al momento del ricovero in reparto, si rilevavano i seguenti parametri clinici: pressione arteriosa 120/80 mmHg in posizione semi assisa, temperatura 36,5°C, Saturazione O2 97% in aria ambiente, diuresi/24h 2000 cc. All’esame obiettivo del cuore e del torace, non si evidenziavano segni patologici, mentre alla valutazione dell’addome, si rilevava la presenza di tensione a livello colico e di lieve dolenzia alla palpazione profonda della regione epigastrica.

Esami di laboratorio e strumentali

Gli esami praticati durante la prima giornata di ricovero evidenziavano valori biochimici nel range della norma: elettroliti, albumina, fibrinogeno, PT, aPTT, transaminasi, bilirubina totale e frazionata, gamma-GT e fosfatasi alcalina tutte nei limiti. All’emocromo si rilevava lieve anemia ipocromica microcitica (Hb 10,8 g/dl, MCV 81,9 fL, MCH 26,9 pg), inoltre veniva confermato il dato della microalbuminuria (38 mg nelle 24 ore), mentre il GFR era nella norma (120 ml/min/1,73 m2, calcolato con formula CKD-EPI). All’esame delle urine standard non venivano rilevate proteine, i nitriti erano assenti e non vi era nulla di patologico al sedimento. La glicemia a digiuno era di 90 mg/dl e il valore di HbA1c del 5,4%. La terapia praticata dalla paziente prevedeva un trattamento secondo schema basal bolus con insulina Aspart 4-6 UI s.c. ai pasti e insulina Glargine 100 U/ml 14 UI s.c. la sera, seguita in maniera costante solo da agosto 2018, come riferito dalla paziente.

L’RX torace, effettuato in prima giornata di ricovero, risultava negativo. Al tracciato elettrocardiografico veniva rilevata una tachicardia sinusale, 110 bpm, in assenza di extrasistolia o di altre anomalie della depolarizzazione atriale e ventricolare e in assenza di anomalie della ripolarizzazione.

Diagnosi e diagnosi differenziale

La paziente riferiva di soffrire, dal mese di agosto 2018, di una grave ipotensione ortostatica che non le permetteva di mantenere la postura eretta per più di un minuto, per la sensazione di imminente perdita di coscienza e di successiva marcata astenia, pur in assenza di veri episodi sincopali. Nonostante avesse intrapreso da 1 mese una terapia con midodrina 9 cp/die, la sintomatologia persisteva, in assenza di un reale miglioramento clinico, limitandone la deambulazione al punto da essere costretta all’utilizzo di una sedia a rotelle. Giunta alla nostra osservazione quindi, per confermare la diagnosi e indagare l’entità dell’ipotensione ortostatica, veniva praticato il test dell’ipotensione ortostatica tramite strumentazione Task force monitor. Nel passaggio dal clino all’ortostatismo si osservava una riduzione della pressione arteriosa sistolica di 40 mmHg e una riduzione della diastolica di 23 mmHg, valori compatibili con la diagnosi di ipotensione ortostatica. Durante il test, inoltre, la paziente non riuscì a mantenere la posizione eretta per più di 30 secondi per sensazione imminente di perdita di coscienza e marcata astenia agli arti inferiori, per cui fu necessario interrompere l’esame e far adagiare la paziente nuovamente in posizione clinostatica. Anche in questo caso la paziente non ebbe un episodio sincopale, ma spontaneamente si adagiò per sedersi. Nel sospetto di un quadro di neuropatia autonomica cardiaca, vennero effettuati anche gli altri test necessari alla diagnosi, quali il Lying to standing e il Deep breathing, ed entrambi risultarono positivi, confermando così l’ipotesi diagnostica di disautonomia cardiaca.

Per verificare quali fossero le parestesie riferite dalla paziente, vennero effettuati vari test di screening per il sospetto di neuropatia diabetica periferica: il Neuropathy symptom score venne utilizzato per una valutazione più precisa della sintomatologia e tutte le domande facenti parte del questionario ebbero risposta positiva, definendo così un quadro di neuropatia possibile. Per effettuare una diagnosi di probabilità della neuropatia, come definito dalla linee guida della Consensus Conference di Toronto del 2010, venne effettuato anche il test clinico DN4, che risultò positivo per la presenza di 4 segni/sintomi su 10 rilevabili. Oltre a tali questionari fu praticato inoltre un test clinico tramite lo strumento Nerve Check Master, capace di effettuare valutazione della sensibilità pallestesica, termica e dolorifica, grazie alla stimolazione vibratoria, caldo/freddo, e calorimetrica dolorifica. Grazie a questo strumento veniva osservata un’incapacità della paziente di discernere tra stimolazione termica calda e stimolazione termica fredda, e un deficit della sensibilità alla stimolazione calorosa dolorifica, mentre il test per la valutazione della sensibilità pallestesica risultava nella norma. Tale risultato era compatibile con un quadro di neuropatia periferica probabile, con preminente danno delle piccole fibre periferiche (responsabili della trasmissione della sensibilità termica e dolorifica).

La paziente aveva riferito che da circa tre mesi erano comparsi episodi di nausea e vomito associati a sensazione di peso epigastrico post-prandiale, e a causa di tale sintomatologia aveva ridotto l’introito alimentare, motivo per il quale aveva perso circa 6 kg. All’Holter glicemico praticato durante il ricovero, inoltre, si osservavano plurimi episodi d’ipoglicemia post-prandiali, coerenti con il valore di HbA1c di 5,4%, risultato dagli esami ematochimici. Quindi, nell’ipotesi che la neuropatia gastrica fosse una delle cause delle ipoglicemie e della dispepsia postprandiale, venne effettuata una scintigrafia gastrica, che metteva in evidenza un rallentato svuotamento gastrico e una gastroparesi moderata. Tale osservazione appariva coerente sia con la sintomatologia riferita dalla paziente, sia con i valori d’ipoglicemia post-prandiali e di HbA1c.

Nel sospetto che alla base dell’ipotensione ortostatica vi potesse essere un’ipofunzionalità del surrene, furono anche effettuati il test all’ACTH, il dosaggio del cortisolo sierico e urinario, di renina/aldosterone in clino e in ortostatismo e il dosaggio degli anticorpi anti surrene. I risultati certificarono un mancato feedback positivo del cortisolo alla stimolazione, un inadeguato aumento dell’aldosterone nel passaggio dal clino all’ortostatismo e una positività degli anticorpi anti-surrene. Tali risultati erano compatibili con diagnosi di malattia di Addison e coerenti con le manifestazioni cliniche, associate a un danno da diabete tipo 1 già noto.

Per escludere altre cause di dolenzia addominale e di dispepsia e per il rilievo laboratoristico di anemia, venne praticata anche una EGDS, che evidenziò segni di gastropatia ipertensiva, in assenza di lesioni o di tumefazioni a livello gastro-esofageo.

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Discussione e trattamento

La neuropatia diabetica rappresenta una delle più frequenti complicanze microvascolari del diabete mellito, sia nel tipo 1 che nel tipo 2, e può coinvolgere il sistema nervoso autonomo vegetativo e il sistema nervoso periferico. La neuropatia autonomica (NAC) si caratterizza come esito di danno delle fibre nervose autonomiche colinergiche, adrenergiche e peptidergiche afferenti al sistema cardio vascolare, urogenitale, gastrointestinale, pupillo motorio, respiratorio, sudori motorio e ormonale 1-16. La neuropatia periferica o polineuropatia diabetica (PDN), distinta a sua volta in forme sensitivo-motorie, dolorose acute e vegetative, simmetriche o focali, rappresentata dal danno delle fibre periferiche innervanti i distretti neuromuscolari degli arti superiori e inferiori 2. La prevalenza della neuropatia autonomica sembra oscillare tra il 17 e il 21% della popolazione diabetica di tipo 1 e tra il 16 e il 22% nella popolazione diabetica tipo 2 3-4. La neuropatia periferica sembra coinvolgere il 20% della popolazione diabetica in casistiche non selezionate, fino al 30-40% in casistiche selezionate 5-6. Non abbiamo, comunque, adeguati studi di popolazione per definire un dato certo, sia perché spesso si tratta di gruppi non numerosi, sia perché molti studi differiscono l’uno dall’altro per le modalità diagnostiche con le quali viene posta la diagnosi di neuropatia, soprattutto per la neuropatia periferica. Le basi fisiopatologiche, che sottendono al danno nervoso sono ancora poco chiare, ma sembra che uno stress ossidativo, causato da un accumulo di cellule e citochine pro infiammatorie (AGE e IL 18) a livello della membrana delle fibre nervose, e un danno ischemico a livello dei vasa nervorum giochino un ruolo fondamentale nello sviluppo della neuropatia 7-16. Altri fattori di rischio indipendenti correlati allo sviluppo di tale complicanza sembrano essere l’età avanzata, la presenza di retinopatia e la nefropatia, in particolare nel diabetico tipo 1. Anche i fattori di rischio cardiovascolari quali l’ipertensione, il fumo, l’elevata concentrazione di colesterolo LDL, la bassa concentrazione di colesterolo HDL, elevati trigliceridi, l’obesità e le patologie cardiovascolari sembrano essere maggiormente correlate alla neuropatia 2. Non esistono studi che abbiano dimostrato una correlazione fisiopatologica certa tra le due manifestazioni della neuropatia e, per quanto spesso le due possano coesistere, la presenza di una delle due non esclude l’altra, né ne garantisce la presenza; quindi andrebbero ricercate entrambe nel paziente a rischio 8. Una diagnosi di neuropatia autonomica cardiaca correla con un aumentato rischio di evento cardiovascolare e di complicanze in corso di anestesia in fase peri-operatoria 9, mentre la presenza di polineuropatia periferica si associa a un aumentato rischio di ulcere, infezioni e amputazione, soprattutto nelle forme asintomatiche 10.

Nella nostra paziente, quindi, i test effettuati hanno avuto tanto una valenza diagnostica quanto di screening per le complicanze. In particolare, si è potuta porre diagnosi di probabilità, avendo associato la presenza di sintomi, indagati grazie a uno score validato, quale il Neuropathy symptom score, alla presenza di segni clinici oggettivati grazie all’utilizzo del questionario DN4, score validato, che ricerca i segni specifici di neuropatia periferica sensitivo/dolorosa 11. Lo score, infatti, risultava positivo per la presenza di 4 segni su 10 previsti dal questionario. Elemento di novità, che ci ha permesso di osservare il danno delle piccole fibre periferiche, è stato l’utilizzo del Nerve Check Master, uno strumento elettronico che permette di effettuare prove per la sensibilità pallestesica, termica e dolorifica. La paziente presentava un’alterata soglia di risposta alla stimolazione termica e di risposta allo stimolo dolorifico, segni compatibili con un danno delle piccole fibre, A delta e C, responsabili della trasmissione afferente termico dolorifica 12. Questo dato era coerente con le modalità fisiopatologiche di evoluzione della polineuropatia: questa infatti è una neuropatia di lunghezza dipendente coinvolgente, in prima istanza, le fibre distali di piccolo calibro, e solo successivamente, le fibre di medio calibro più prossimali 11. L’anamnesi, le caratteristiche cliniche della neuropatia e le indagini specifiche praticate durante il ricovero, hanno permesso di escludere le altre cause di polineuropatia periferica: le cause infettive (HIV, malattia di Lyme, Herpes Zoster) poterono infatti essere escluse per l’assenza di positività agli anticorpi e per assenza di alterazione degli indici di flogosi; la malattia di Charcot Marie Tooth e le altre forme di neuropatie ereditarie, facilmente escluse, perché nessuno dei genitori presentava tale patologia e per l’assenza delle caratteristiche cliniche tipiche delle forme ereditarie (ipostenia distale e atrofia, diminuzione dei riflessi tendinei profondi); così come anche le forme autoimmuni, come la sindrome di Guillain Barré e le sue varianti, vennero escluse per assenza delle manifestazioni, quali la paralisi motoria areflessica e la rapida evoluzione del quadro clinico. Nonostante l’esclusione delle altre cause e i rilievi all’esame clinico e strumentale, non è stato possibile giungere a una diagnosi di certezza, poiché la paziente non ha effettuato lo studio di conduzione nervosa tramite elettrostimolazione (elettroneurografia), utile da linee guida esclusivamente per scopi di ricerca 11.

Per giungere alla diagnosi di neuropatia autonomica invece, ci siamo affidati ai 4 test ritenuti maggiormente affidabili secondo la Consensus conference di Toronto del 2010, ovvero, il Lying to standing, il Deep breathing, il Valsalva test e il test dell’ipotensione ortostatica: due dei tre test per la valutazione delle modifiche della frequenza cardiaca e il test dell’ipotensione ortostatica sono risultati positivi, definendo quindi, un quadro di neuropatia autonomica severa. La strumentazione utilizzata è il Task Force Monitor, che ha permesso di effettuare tali test, grazie al monitoraggio in continuo della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. Tale strumento è inoltre capace di ricavare altri parametri importanti, soprattutto per la funzionalità cardiaca e per il follow-up dei pazienti quali: baroriflesso, output cardiaco, indice di resistenza periferica totale, output ventricolare sinistro e contenuto fluido intratoracico. Tali parametri risultavano al limite inferiore della norma e, una volta stabilita la diagnosi e la terapia di supporto, sono serviti per valutare l’efficacia della strategia terapeutica 13.

Nel sospetto di neuropatia gastrica, per i sintomi riferiti dalla paziente quali nausea, vomito, senso di peso postprandiale e l’elevata frequenza delle ipoglicemie postprandiali evidenziate all’holter glicemico, venne predisposta una scintigrafia gastrica: tale indagine certificava il sospetto clinico, evidenziando una gastroparesi moderata. I dati relativi alla prevalenza di neuropatia gastrica sono molto variabili, oscillando tra il 27 e il 65% 14 a seconda del campione selezionato, e per giungere alla diagnosi ci si avvale sovente di test di screening basati sul rilievo dei sintomi, mentre il gold standard rimane la scintigrafia gastrica 10.

Come descritto in precedenza, alla paziente fu posta anche la diagnosi di malattia di Addison, grazie alla positività del test all’ACTH e alla positività degli autoanticorpi anti surrene. La malattia di Addison può essere associata ad altre patologie autoimmuni quali il diabete tipo 1, già noto nella nostra paziente, e presenta manifestazioni classiche quali l’ipotensione ortostatica, l’astenia e la facile affaticabilità.

La terapia alla dimissione doveva quindi essere mirata sia alla risoluzione o quantomeno alla prevenzione della progressione dei sintomi della neuropatia, sia alla terapia ormonale sostitutiva per la malattia di Addison. Per quest’ultima, venne quindi prescritto un trattamento con cortisolo acetato (25 mg al mattino e 12,5 mg al pomeriggio), fludrocortisone 100 mg/die e ridotto il dosaggio della midodrina a 3 cp/die, mentre, per ridurre la frequenza delle ipoglicemie post-prandiali, venne ridotto il dosaggio dell’Insulina Aspart a 3 UI ai pasti. Per la neuropatia gastrica fu dato il consiglio di assumere dei pasti piccoli e frequenti, di ridurre l’assunzione di grassi e fibre solubili e fu istituita una terapia con domperidone. Oltre a queste precauzioni dietetiche e all’utilizzo di farmaci antiemetici, in alcuni centri selezionati c’è la possibilità di effettuare degli interventi chirurgici, in via laparoscopica, per l’immissione di stimolatori gastrici. In casi di gastroparesi severa, infatti, tali stimolatori e un pacemaker gastrico, in genere posti a livello della fascia aponeurotica della fossa iliaca, trasmettono impulsi all’innervazione mioenterica, capaci di simulare l’attività vagale e di indurre delle onde peristaltiche. Nel nostro caso, questa opzione non venne presa in considerazione, visto il grado moderato della gastroparesi, trattandosi inoltre di un’opzione di seconda scelta, plausibile solo nei casi in cui via sia un fallimento della terapia farmacologica. Per la polineuropatia periferica con deficit sensitivo, non esistono farmaci specifici, che possano ripristinare il danno e quindi permettere di riacquistare la sensibilità persa. Pertanto, soprattutto nel paziente diabetico tipo 1, l’unica strategia che abbiamo a disposizione è quella di ottimizzare il controllo glicemico, per evitare che vi possa essere una progressione del danno delle fibre. Nostro obiettivo, avendo osservato un danno delle piccole fibre, era quindi quello di evitare che questo potesse progredire, coinvolgendo anche le fibre di medio calibro. Per fare questo, l’unica strategia attuabile è stata quella di modificare la terapia insulinica, in modo da ridurre la frequenza del numero d’ipoglicemie e la marcata variabilità glicemica (dato dalla compresenza di un numero elevato di iper- e di ipoglicemie). Questi due fenomeni, infatti, si sono dimostrati quali principali responsabili della progressione del danno del microcircolo, mentre non c’è ancora una chiara evidenza del fatto che il controllo dei fattori modificabili di rischio cardiovascolare, quali fumo, peso, tasso di colesterolo, riduca il rischio di progressione della polineuropatia 10. Per le parestesie riferite, la paziente era già in trattamento con l’associazione di pregabalin e duloxetina, farmaci di prima scelta per la polineuropatia sensitiva, per cui ci siamo potuti limitare a un aggiustamento della dose del pregabalin, aumentando il dosaggio da 150 mg a 400 mg/die. Va sottolineato che nessuno di tali farmaci di prima scelta, ai quali vanno aggiunti il gabapentin e l’amitriptilina, né quelli di seconda scelta, quali il tapentadolo, capsaicina e gli oppiodi tramadolo, ossicodone e tapentadolo, ha dimostrato elevata efficacia: solo nel 50% della popolazione trattata, vengono evidenziati benefici dal trattamento 15. Anche per la neuropatia autonomica, come per la polineuropatia, l’unica strategia efficace per prevenire la progressione del danno è il controllo glicemico, mentre abbiamo a disposizione altre strategie, per ridurre il rischio di episodi sintomatici d’ipotensione ortostatica: calze elastiche, un adeguato introito di sale e di acqua, e, in caso di fallimento di queste ultime, la midodrina o il fludrocortisone, che permettono di ridurre l’entità del calo pressorio nel passaggio dal clino all’ortostatismo e quindi la sintomatologia a esso associata.

Nel nostro caso, vista la gravità della sintomatologia, abbiamo utilizzato tutte le strategie a nostra disposizione e abbiamo deciso di sostituire la midodrina con il fludrocortisone, alla luce della diagnosi di malattia di Addison e per il fallimento della midodrina.

Conclusioni

A un mese dalla dimissione, il quadro clinico risultava nettamente migliorato: grazie alla terapia col cortisone acetato e fludrocortisone, infatti, la paziente riusciva a mantenere la posizione eretta e a camminare senza problemi. Grazie alla riduzione degli episodi di nausea e vomito e alla nuova dieta, aveva ripreso peso e c’era stato un netto calo degli episodi d’ipoglicemia documentati. Nel corso della stessa visita di controllo vennero anche ripetuti i test per la valutazione della neuropatia autonomica cardiaca: questi continuavano a risultare positivi, ma con un netto miglioramento dei valori pressori nel passaggio dal clino all’ortostatismo (riduzione della sistolica di 20 mmHg, e di 10 mmHg della diastolica). Per una rivalutazione dalla polineuropatia periferica invece, vennero somministrati nuovamente i questionari NSS e DN 4 e che documentarono una riduzione della sintomatologia, in assenza di comparsa di nuovi eventi clinici.

Bibliografia

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